Das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (OMS) ist ein seltenes, heterogenes neurologisches Syndrom, das erstmals 1962 von Marcel Kinsbourne beschrieben wurde. Es wird auch als Kinsbourne-Syndrom oder Dancing-Eyes-Syndrom bezeichnet.
Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung mit den Hauptsymptomen Opsoklonus, Myoklonus, Kleinhirnataxie, kognitiven Störungen sowie Verhaltens- und Schlafstörungen.
Epidemiologie
Jährliche Inzidenz: 1 von 5 Millionen
Prävalenz: etwa 1 Person pro 1 Million der Weltbevölkerung
Bei Kindern beträgt die Inzidenz 0,18/1.000.000 Personen pro Jahr, das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 1,5 Jahren9)
Typisches Erkrankungsalter bei Kindern: 1–3 Jahre (12–36 Monate)
Bei Erwachsenen tritt die Erkrankung in einem breiten Altersspektrum von der Adoleszenz bis zu den 80ern auf.
Es gibt keine eindeutige familiäre, genetische, geschlechtsspezifische oder ethnische Prädisposition.
QWie selten ist das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom?
A
Die jährliche Inzidenz beträgt 1 Person pro 5 Millionen, die Prävalenz 1 Person pro 1 Million, was es zu einer äußerst seltenen Erkrankung macht. Sie tritt sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auf, wobei das Auftreten bei Erwachsenen als noch seltener eingeschätzt wird 4).
Yang JC, et al. Unique Magnetic Resonance Imaging Findings in Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Secondary to the West Nile Virus. Cureus. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11426305. License: CC BY.
MRT-Bilder mittels FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery)-Technik; die Pfeile in A und B zeigen abnormale Signale. Sie entsprechen den Hirnläsionen, die im Abschnitt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“ behandelt werden.
Vier Merkmale gelten als diagnostisch für OMS: ① Opsoklonus, ② Ataxie und/oder Myoklonus, ③ Verhaltensänderungen oder Schlafstörungen, ④ bei paraneoplastischer Form Diagnose eines Neuroblastoms.
Opsoklonus
Eine Art sakkadischer Intrusion, bestehend aus Salven multidirektionaler, unregelmäßiger, spontaner konjugierter Sakkaden ohne sakkadisches Intervall. Sie beeinträchtigen die Fixation und werden als hochfrequente, hochamplitude, chaotische Augenbewegungen in alle Richtungen beobachtet. Können bei der Erstuntersuchung fehlen und treten manchmal Wochen nach den motorischen Symptomen auf.
Myoklonus
Er hat vielfältige Eigenschaften und betrifft alle Körperregionen. Er verschlechtert sich durch emotionalen Stress oder Bewegungsversuche. Bei COVID-19-bedingten Fällen wurden generalisierte reizempfindliche Myoklonien und Aktionsmyoklonien berichtet1).
Kleinhirnataxie (Ataxie)
Sie äußert sich in Gangstörungen, Rumpfataxie und breitbasigem Gang.
Sonstiges
Es können Dysarthrie, Tremor der Gliedmaßen und des Kiefers sowie Stimm tremor auftreten1, 5, 8).
Die folgende Tabelle zeigt die Unterscheidungsmerkmale zwischen Opsoklonus und ähnlichen Augenbewegungsstörungen.
Nystagmus hat eine langsame Phase (langsame Bewegung), Opsoklonus nicht. Auch Augenflattern hat keine langsame Phase und ist nur horizontal, während Opsoklonus multidirektional ist. Rechteckwellen sind schnelle Sakkaden, unterscheiden sich jedoch durch normale Sakkadenintervalle.
Die genaue Ätiologie ist unbekannt, aber eine autoimmune Entzündung durch einen infektiösen oder paraneoplastischen Prozess ist die führende Hypothese. Zelluläre und humorale Immunmechanismen sind beteiligt, und die meisten Patienten sind seronegativ für bekannte anti-neuronale Antikörper.
Die Ätiologie wird grob in drei Kategorien eingeteilt.
Paraneoplastisch
Kinder: Etwa 50 % der OMS-Patienten haben ein okkultes Neuroblastom. Etwa 2 % der Kinder mit Neuroblastom entwickeln ein OMS.
Erwachsene: 20–40 % der OMS-Fälle sind paraneoplastisch. Am häufigsten ist das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC), gefolgt von Brustdrüsenadenokarzinom 8). Bei Frauen unter 30 Jahren ist ein Ovarialteratom assoziiert 6).
Assoziierte Antikörper: Anti-Ri (ANNA-2) ist am typischsten2). Anti-Hu, Anti-Ma usw. Es gibt auch antikörpernegative paraneoplastische OMS7).
Postinfektiös/infektionsassoziiert
Hauptassoziierte Erreger: Lyme-Borreliose, EBV, HIV (Immunrekonstitutionssyndrom), Mycoplasma pneumoniae, Rotavirus.
COVID-19-assoziiert: Beginn 2 Tage bis 3 Wochen nach respiratorischen Symptomen1).
West-Nil-Virus-assoziiert: Fallbericht mit Besserung durch IVIG3).
Postvakzinal: Beginn nach Windpocken-, Masern- und DPT-Impfungen berichtet.
Toxisch-metabolisch
Eine Überdosierung von Phenytoin, ein hyperosmolares nicht-ketotisches diabetisches Koma oder eine Kokainvergiftung können ebenfalls zu dieser Erkrankung führen.
QGibt es einen Unterschied in der Ursache zwischen Kindern und Erwachsenen?
A
Bei Kindern liegt in etwa 50% der Fälle ein okkultes Neuroblastom vor, daher ist bei pädiatrischem OMS in allen Fällen eine Neuroblastom-Abklärung erforderlich 9). Bei Erwachsenen sind 20–40% der OMS-Fälle paraneoplastisch, wobei kleinzelliges Lungenkarzinom und Brustkrebs häufige assoziierte Tumoren sind. In jedem Alter kann die Erkrankung nach einer Infektion auftreten.
OMS ist eine klinische Diagnose basierend auf klinischen Befunden; es gibt keinen definitiven Test oder Biomarker. Diagnoseverzögerungen sind häufig, die mediane Zeit von Symptomen bis zur Diagnose beträgt 11 Wochen 4).
Zur Abgrenzung von Nystagmus, Augenflattern und Rechteckwellenrhythmus siehe den Abschnitt „Klinische Befunde“. Auch Vestibularisneuritis, benigner paroxysmaler Lagerungsschwindel, Schlaganfall, Hirntumor, autoimmune Enzephalitis, Multiple Sklerose und okulomotorische Apraxie kommen als Differenzialdiagnosen in Betracht 4, 7). Die okulomotorische Apraxie ist eine Erkrankung, bei der sakkadische Augenbewegungen gestört sind; sie unterscheidet sich vom Opsoklonus durch charakteristische kompensatorische Kopfbewegungen beim Blickwechsel zu einem neuen Ziel.
Ziel ist der Ausschluss einer primären ZNS-Erkrankung. Bei vielen OMS-Fällen ist das MRT normal. In einigen Fällen wurden T2-FLAIR-Hyperintensitäten (Kleinhirn, Temporallappen) berichtet3, 2), und in der chronischen Phase kann eine Kleinhirnatrophie auftreten9).
Liquoranalyse (CSF)
Wird zum Ausschluss einer ZNS-Erkrankung verwendet. In den meisten Fällen normal bis leicht abnormal. In einigen Fällen werden oligoklonale Banden und leicht erhöhtes Protein beobachtet2, 4). Die Expansion von CD19+ B-Zellen im Liquor (bis zu 29%) wird als potenzieller Biomarker für Krankheitsaktivität untersucht4).
Malignom-Screening
Kinder: Bei allen Patienten sollte eine Beurteilung auf Neuroblastom in Betracht gezogen werden.
Erwachsene: CT und PET-CT durchführen7, 8). Wenn kein Tumor gefunden wird, alle 6 Monate für maximal 4 Jahre nachbeobachten2).
Antineuronale Antikörper-Panel
Suche nach anti-Ri (ANNA-2), anti-Hu, anti-Yo, anti-Ma, anti-NMDA-Rezeptor usw. Viele Patienten sind jedoch antikörpernegativ.
PNS-Care-Scoring-System (Internationales Panel 2021) klassifiziert unter Berücksichtigung von klinischem Phänotyp, Antikörpertyp, Vorhandensein von Krebs und Nachbeobachtungszeitraum in definitiv (>8 Punkte), wahrscheinlich (6–7 Punkte) und möglich (4–5 Punkte)7).
Die Hauptbehandlung ist die Immunmodulation. Bei paraneoplastischen Fällen ist eine tumorspezifische Therapie unerlässlich und wird parallel zur Immunmodulation durchgeführt. Eine verzögerte Diagnose ist mit einer schlechteren neurologischen, psychologischen und verhaltensbezogenen Prognose verbunden, daher ist eine frühzeitige Behandlung wichtig.
Die intravenöse Methylprednisolon-Pulstherapie (1 g/Tag über 3–5 Tage) ist das Standardprotokoll 2, 6, 7).
ACTH (adrenokortikotropes Hormon)
Es wird als Standardbehandlung für Kinder und Erwachsene angesehen.
IVIG (intravenöses Immunglobulin)
Die Gesamtdosis von 2 g/kg wird üblicherweise über 3–5 Tage verteilt verabreicht 1, 6). Es gibt Berichte über eine Besserung nach 1 Woche und vollständige Erholung nach 4 Wochen bei COVID-19-bedingten Fällen 1) sowie über eine Besserung nach 5-tägiger Behandlung bei West-Nil-Virus-bedingten Fällen 3).
Wird bei unzureichendem Ansprechen auf Steroide und IVIG hinzugefügt. Bei Ovarialteratom-assoziierter OMS wurde nach 2 Gaben von 1 g und zusätzlichen Dosen nach 6 und 12 Monaten ein rezidivfreies Überleben von 30 Monaten berichtet6). Eine Kombinationsimmunsuppression könnte wirksamer sein als eine Monotherapie.
Andere Immunsuppressiva
Azathioprin, Mycophenolatmofetil8, 7) und Cyclophosphamid werden eingesetzt.
Die tumorgerichtete Therapie (Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie) ist unerlässlich. Die Tumorentfernung führt nicht immer zu einer neurologischen Besserung; es gibt Berichte über das Auftreten von OMS einen Monat nach der Resektion 6). Bei kleinzelligem Lungenkrebs wurde eine Besserung unter Carboplatin + Etoposid-Chemotherapie 8) und bei Brustkrebs unter neoadjuvanter Chemotherapie + Rituximab berichtet 7).
QWie lange ist die Behandlung erforderlich?
A
Die Behandlungsdauer variiert je nach Ätiologie, Schweregrad und Therapieansprechen. Bei IVIG bessern sich einige Fälle innerhalb von Wochen bis Monaten 3, 4), während zur Rezidivprophylaxe eine langfristige Immunsuppression wie Rituximab erforderlich sein kann 6). Das paraneoplastische OMS ist tendenziell schwerer und therapieresistenter als die idiopathische Form 8).
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenesemechanismen
Es gibt zwei Haupttheorien zur Pathogenese der OMS: die Hirnstammtheorie und die Kleinhirntheorie.
Hirnstammtheorie
Anomalie der sakkadischen Burst-Zellen : Burst-Zellen werden normalerweise durch Omnipause-Zellen kontinuierlich gehemmt.
Pathomechanismus : Erhöhte neuronale Erregbarkeit der Burst-Zellen aufgrund von Membranveränderungen oder verminderte Hemmung durch Omnipause-Zellen → Augenoszillationen.
Kleinhirntheorie
Disinhibition des kaudalen Fastigialkerns des Kleinhirns : Dysfunktionale Purkinje-Zellen können den Fastigialkern nicht mehr hemmen.
Pathogenese : Der Nucleus fastigii verstärkt die Hemmung von Omnipause-Neuronen → Sakkaden-Burst-Neuronen oszillieren frei → Opsoklonus. Unterstützende Befunde sind Gliose und Entzündung des Kleinhirnwurms, erhöhter Kleinhirnblutfluss in der akuten Phase, Minderdurchblutung und Atrophie in der chronischen Phase 9).
Der Opsoklonus selbst verschwindet in der Regel mit oder ohne Behandlung. Allerdings sind Rückfälle nach Remission möglich, und Anomalien der glatten Augenfolgebewegungen (smooth pursuit) bleiben nach dem Verschwinden des Opsoklonus lange bestehen. Bei 60–80 % der Patienten verbleiben Verhaltens- und psychomotorische Störungen, und die langfristige neurologische Prognose ist oft ungünstig.
Das paraneoplastische OMS ist tendenziell schwerwiegender und spricht schlechter auf die Behandlung an als das idiopathische8)
Die postinfektiöse/idiopathische OMS spricht gut auf eine immunsuppressive Therapie an und hat eine relativ gute Prognose8)
Die idiopathische OMS bei Erwachsenen zeigt in der Regel einen gutartigen Verlauf 4)
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
In der 7-Fälle-Serie von Emamikhah et al. (2021) trat OMS 2 Tage bis 3 Wochen nach den COVID-19-Atemwegssymptomen auf und besserte sich unter IVIG1). In einer Erwachsenen-Übersicht hatten etwa ein Drittel grippeähnliche Prodromalsymptome und 40 % einen erhöhten IgG-Index oder oligoklonale Banden.
Die Anerkennung von OMS nach COVID-19 als unabhängiges immunvermitteltes paraneoplastisches Syndrom ohne Enzephalopathie schreitet voran.
Yang et al. (2024) berichteten über einen Fall, bei dem das initiale MRT normal war, nach 10 Tagen eine T2-FLAIR-Hyperintensität auftrat und nach 4 Monaten vollständig verschwand3). Dies deutet darauf hin, dass ein spezifisches Zeitfenster zwischen Symptombeginn und MRT-Nachweis von Anomalien bestehen könnte.
Das Anti-Ri-Syndrom, das traditionell als OMS + Ataxie angesehen wurde, wird zunehmend als komplexere Multisystemerkrankung neu definiert.
Freydl et al. (2024) schlugen die Trias aus Gangstörung + Augenbewegungsstörung + Kieferdystonie als charakteristisches Syndrom vor2). Es wird angenommen, dass bei etwa 80 % der PNS-Patienten innerhalb von 4–6 Monaten nach der Symptomdiagnose ein Tumor diagnostiziert wird.
Die Pranzatelli-Studie (zitiert in Lawrence 2025) schlägt vor, dass die Expansion von CD19+ B-Zellen im Liquor ein Kandidaten-Biomarker für die Krankheitsaktivität bei OMS ist4). Eine Standardisierung wurde noch nicht erreicht.
Es wird eine verzögerte OMS erkannt, die durch Antigenexposition nach Tumorresektion ausgelöst wird und eine Immunaktivierung hervorruft 6). Darüber hinaus wurde berichtet, dass Immun-Checkpoint-Inhibitoren als immunvermittelte Nebenwirkung OMS und Hirnstammenzephalitis auslösen oder verschlimmern können 5), und bei Tumoren mit hoher PD-L1-Expression kann eine Entscheidung zur Vermeidung der Verabreichung erforderlich sein.
Emamikhah M, Babadi M, Mehrabani M, et al. Opsoclonus-myoclonus syndrome, a post-infectious neurologic complication of COVID-19: case series and review of literature. J Neurovirol. 2021;27(1):26-34.
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