Die Bickerstaff-Hirnstammenzephalitis (Bickerstaff Brainstem Encephalitis; BBE) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die das periphere und zentrale Nervensystem (Hirnstamm) betrifft. Sie wurde erstmals 1951 von Bickerstaff & Cloake beschrieben und 1957 von Bickerstaff allein als „ein schweres Syndrom mit gutartiger Prognose“ ergänzend berichtet.
Typischerweise treten 1–4 Wochen nach einer vorausgehenden Infektion akut bis subakut die Trias aus äußerer Augenmuskellähmung, Ataxie und Bewusstseinsstörung auf. Sie gehört zum gleichen Anti-GQ1b-Antikörper-Syndrom-Spektrum wie das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und das Miller-Fisher-Syndrom (MFS) und wird als Subtyp der immunvermittelten Polyneuritis eingeordnet.
Eine landesweite japanische Erhebung schätzt die jährliche Inzidenz auf 0,078/100.000 Personen und etwa 100 Neuerkrankungen pro Jahr4). Das Geschlechterverhältnis beträgt 1,3 (leicht männlich betont), das mediane Erkrankungsalter liegt bei 35 Jahren (Durchschnitt 39 Jahre)4).
Eine landesweite japanische Erhebung schätzt die jährliche Inzidenz auf 0,078/100.000 Personen und etwa 100 Neuerkrankungen pro Jahr4). Sie ist noch seltener als das Miller-Fisher-Syndrom.
Die Häufigkeit der wichtigsten Befunde, die in der Serie von 62 Fällen von Odaka et al. 5) berichtet wurden, ist im Folgenden dargestellt.
Augenmuskellähmung
Äußere Augenmuskellähmung: Der wichtigste Befund, der in 100% der Fälle auftritt 5).
Ptosis: Kann fluktuierend auftreten.
Wall-eyed bilateral INO (WEBINO): Es gibt Berichte über Fälle mit beidseitiger Adduktionsstörung 2).
Nystagmus: Tritt bei 27% der Fälle auf 5).
Pupillenanomalien: Mydriasis, verzögerte Lichtreaktion usw. können auftreten.
Ataxie und Muskelschwäche
Ataxie: Eines der drei Kardinalsymptome, das bei allen Fällen auftritt.
Muskelschwäche der Extremitäten: Schlaffe, symmetrische Muskelschwäche tritt bei 60% der Fälle auf5).
Verminderte/fehlende Reflexe: Tritt bei 58% der Fälle auf5).
Hyperreflexie: Bei 34% zeigt sich eine gesteigerte Reflexaktivität, was auf eine Schädigung der Pyramidenbahn hindeutet4)5).
Babinski-Zeichen: Positiver Zehenreflex bei 40% der Fälle4)5).
Bewusstseins- und Hirnstammsymptome
Bewusstseinsstörung: Somnolenz bei 45%, Stupor bis Koma bei 29% der Fälle4).
Gesichtsnervenlähmung: Tritt bei 45% der Fälle auf 6).
Bulbärparalyse: Sprach- und Schluckstörungen treten bei 34% auf 6).
Tiefensensibilitätsstörung: Tritt bei 16% der Fälle auf 4).
Das Fisher-Syndrom (MFS) ist eine Erkrankung, die hauptsächlich durch periphere Nervenstörungen mit der Trias aus äußerer Augenmuskellähmung, Ataxie und Areflexie gekennzeichnet ist. Die BBE unterscheidet sich dadurch, dass zusätzlich Bewusstseinsstörungen und Pyramidenbahnzeichen (Hyperreflexie, positives Babinski-Zeichen) auftreten, was auf eine stärkere Beteiligung des zentralen Nervensystems (Hirnstamm) hinweist. Beide bilden ein kontinuierliches Spektrum, und es gibt auch Überlappungsformen.
Bei 92% der Fälle wird eine vorausgehende Infektion festgestellt, und zwischen der Infektion und dem Auftreten der neurologischen Symptome liegt in der Regel ein Intervall von 1–4 Wochen5).
Die Struktur des Erregers einer vorausgegangenen Infektion ähnelt dem GQ1b-Gangliosid, was zur Induktion kreuzreaktiver Anti-GQ1b-Antikörper führt (molekulare Mimikry). Es wird angenommen, dass diese Antikörper auf Hirnnervenendigungen, Spinalganglien und die Blut-Hirn-Schranke abzielen und Nervenschäden verursachen.
Die Diagnose basiert hauptsächlich auf klinischen Befunden. Die klinischen Diagnosekriterien von Odaka et al. (2003) sind „progressive, relativ symmetrische äußere Augenmuskellähmung + Ataxie + Bewusstseinsstörung oder Hyperreflexie innerhalb von 4 Wochen“6).
Die Abnormalitätsraten der wichtigsten Untersuchungsbefunde sind unten aufgeführt.
| Untersuchung | Abnormalitätsrate |
|---|---|
| Äußere Augenmuskellähmung (klinischer Befund) | 100%5) |
| EEG-Anomalie | 57–70%5)6) |
| Anti-GQ1b-Antikörper positiv | 68–80%4)5) |
| MRI-Anomalie | 11–30 %5)6) |
| CSF-Proteinzell-Dissoziation | etwa 25 %5) |
Die Liquorbefunde sind bei 2/3 der Patienten relativ normal1). Eine Proteinzell-Dissoziation (Albuminzell-Dissoziation) wird bei etwa 25 % festgestellt und ist seltener als bei GBS5). Ein Anstieg des Liquorproteins kann sich im Laufe der Zeit entwickeln.
Das MRT des Gehirns ist bei 2/3 der Fälle normal. Bei Auffälligkeiten sind in T2/FLAIR Hyperintensitäten im Hirnstamm (Brücke, Mittelhirn-Brücken-Übergang) typisch2)3)6). FLAIR, T2 und koronare Schnitte sind zur Erkennung von Hirnstammläsionen nützlich. Meist liegt keine Kontrastmittelanreicherung vor.
EEG-Anomalien werden bei 57–70 % der Patienten festgestellt 5)6). Charakteristisch ist eine diffuse δ-Aktivität 1)6), die hilfreich ist, um einen nichtkonvulsiven Status epilepticus auszuschließen 2).
Die Befunde zeigen häufig eine Überlappung mit dem GBS-Spektrum. Es können eine F-Wellen-Verlängerung/-Auslöschung (Hinweis auf frühe Demyelinisierung) 6), eine motorisch-axonale Polyneuropathie 4) und eine verminderte Amplitude des sensiblen Nervenaktionspotenzials (SNAP) auftreten 5). Es gibt jedoch auch relativ normale Fälle 5).
Die wichtigsten klinischen Unterschiede zwischen BBE, MFS und GBS sind im Folgenden dargestellt.
| Merkmal | BBE | MFS | GBS |
|---|---|---|---|
| Bewusstseinsstörung/Pyramidenbahnzeichen | Vorhanden | Nicht vorhanden | Nicht vorhanden |
| Hauptläsionsort | Zentral (Hirnstamm) + peripher | Peripher (dominant) | Peripher |
| Anti-GQ1b-Positivitätsrate | 68–80 % | 83–100 % | etwa 8 %4)5) |
Weitere Differenzialdiagnosen, die ausgeschlossen werden müssen, sind Wernicke-Enzephalopathie, Hirnstamm-Gefäßerkrankungen, Multiple Sklerose, Neuromyelitis optica, akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), virale Enzephalitis, bakterielle Meningoenzephalitis, Myasthenia gravis, Hirnstammtumoren, Botulismus und Lyme-Borreliose.
Die Positivitätsrate des Anti-GQ1b-Antikörpers liegt bei BBE-Patienten bei 68–80 %, sodass 20–30 % oder mehr negative Fälle existieren2)5). BBE ist eine klinische Diagnose; wenn die typische Trias (äußere Augenmuskellähmung, Ataxie, Bewusstseinsstörung oder Hyperreflexie) vorliegt, wird die Diagnose auch bei negativem Antikörper nicht ausgeschlossen2).
Derzeit gibt es keine RCTs zur Behandlung der BBE 5)6). Viele Fälle remittieren spontan und die Prognose gilt als relativ günstig. Die Behandlung erfolgt durch Extrapolation der Evidenz von GBS.
Derzeit gibt es keine RCT zur Behandlung der BBE5)6). IVIg und Plasmapherese werden basierend auf der Evidenz bei GBS eingesetzt, aber ihr Einfluss auf das endgültige Ergebnis ist unklar. Viele Fälle erholen sich spontan, und die Prognose ist relativ günstig.
GQ1b-Gangliosid ist reichlich in den Paranodalregionen und der neuromuskulären Endplatte (NMJ) des N. oculomotorius (III), N. trochlearis (IV), N. abducens (VI), N. glossopharyngeus (IX) und N. vagus (X) exprimiert. Die periparanoide und terminale Region der Augenbewegungsnerven weist eine höhere Dichte an GQ1b auf als andere Hirnnerven, was die Hauptursache für die Lähmung der äußeren Augenmuskeln darstellt. GQ1b macht nur 5–6 % der Ganglioside im peripheren Nervengewebe aus, jedoch 11–13 % in den Hirnnerven 5).
Es ist auch reichlich in den großen Zellen (Ia-Neuronen) der Spinalganglien vorhanden, was zu Ataxie und Verlust der Sehnenreflexe durch gestörte sensorische Eingänge führt.
Mechanismus der peripheren Neuropathie
Nervenendigungsstörung durch Anti-GQ1b-Antikörper: An den Endigungen der Hirnnerven III, IV und VI kommt es zu einer Blockade sowohl prä- als auch postsynaptisch.
Störung der Ia-Neuronen der Spinalganglien: Durch den Verlust sensorischer Eingänge treten Ataxie und Verlust der Sehnenreflexe auf.
Node-Paranodopathie: Ein neues Konzept, bei dem der Ranvier-Knoten als Ort der Funktionsstörung vorgeschlagen wird. Ein Störungsmuster, das weder „demyelinisierend“ noch „axonal“ ist 5).
Mechanismus der zentralen Störung (spezifisch für BBE)
Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke (BHS): BBE-Serum erhöht die Sekretion von Schleimhautpemphigoid in mikrovaskulären Endothelzellen des Gehirns (BMECs) und zerstört die BHS (In-vitro-Studie von Saito et al. 2013) 4)6). MFS-Serum hat keinen Einfluss auf die BHS, und das Ausmaß der BHS-Zerstörung bestimmt den klinischen Phänotyp von Fisher/BBE.
Auftreten von Bewusstseinsstörungen: Aufgrund einer Schädigung des aufsteigenden retikulären Aktivierungssystems des Hirnstamms 6).
Area-postrema-Weg: Die Mikrozirkulation der Area postrema im Hirnstamm hat eine relativ hohe Permeabilität für Makromoleküle und dient als Eintrittsweg für Antikörper in den Hirnstamm 6).
In seltenen Autopsiefällen werden im Hirnstamm perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate, Ödeme und Glia-Knötchen beobachtet, und eine diffuse Hochregulierung von HLA-DR-positiven Makrophagen/Mikroglia ist im gesamten Hirnstamm auffällig 1). Die Läsionen können sich auch auf das Kleinhirnmark, das Corpus callosum, die graue Substanz des Rückenmarks, die Hinterstränge und die Spinalnervenwurzeln ausbreiten 1).
In einem Autopsiefall von Imam et al. (2022) wurden eine fokale reaktive meningeale Epithelproliferation und spärliche chronische Entzündungszellen in der temporalen Pia mater bestätigt. Immunhistochemisch zeigte sich eine diffuse Hochregulierung von HLA-DR-positiven Makrophagen/Mikroglia im gesamten Hirnstamm, die auch im Kleinhirnmark, Corpus callosum, der grauen Substanz des Rückenmarks, den Hintersträngen und den Spinalnervenwurzeln vorhanden war 1).
Es wurde über einen Wechsel des Musters von Anti-GQ1b-Antikörper-negativ zu anderen Anti-Gangliosid-Antikörper-positiv bei Rezidiven berichtet, und umgekehrt gibt es einen Bericht über eine Positivierung 12 Jahre nach einem negativen Befund 5). Basierend auf der Beobachtung, dass der Anti-GQ1b-Antikörpertiter dem klinischen Verlauf folgt, wird die Möglichkeit einer Rezidivvorhersage durch kontinuierliche Anti-Gangliosid-Tests untersucht 5). Die Rezidivrate bei MFS/BBE beträgt etwa 14 % und ist damit höher als bei GBS (4 %) 5).
Mehrere Studien, darunter eine Analyse von 581 Fällen, haben Belege dafür gesammelt, dass BBE, MFS und GBS ein kontinuierliches Spektrum bilden 4)5)6). Auch die Berichte über den Fisher-Bickerstaff-Überlappungstyp (Fisher-Bickerstaff-Overlap-Syndrom) nehmen zu.
Es gibt Berichte über den Einsatz von Rituximab (einem Anti-CD20-monoklonalen Antikörper) bei therapierefraktären Fällen, die nicht auf die standardmäßige IVIg oder Plasmapherese ansprechen, jedoch beschränkt sich die Evidenz auf Fallberichte5).
Aus Erkenntnissen bei Patienten mit Colitis ulcerosa (IBD) wird vermutet, dass eine immunregulatorische Störung der Darm-Hirn-Achse (gut-brain axis) an der Pathogenese der BBE beteiligt sein könnte3). Auch der Zusammenhang zwischen nicht-biologischen Immunmodulatoren wie Mesalazin und neurologischen Komplikationen wird untersucht3).
