آنسفالیت ساقه مغز بیکرستاف (Bickerstaff Brainstem Encephalitis; BBE) یک بیماری خودایمنی نادر است که سیستم عصبی محیطی و مرکزی (ساقه مغز) را درگیر میکند. اولین بار در سال ۱۹۵۱ توسط Bickerstaff & Cloake توصیف شد و در سال ۱۹۵۷ توسط Bickerstaff به تنهایی به عنوان «سندرمی وخیم با پیشآگهی خوشخیم» گزارش شد.
به طور معمول، ۱ تا ۴ هفته پس از عفونت قبلی، سهگانه فلج عضلات خارج چشمی، آتاکسی و اختلال هوشیاری به صورت حاد تا تحت حاد ظاهر میشود. این بیماری در طیف سندرم آنتیبادی ضد GQ1b مشترک با سندرم گیلن-باره (GBS) و سندرم میلر فیشر (MFS) قرار دارد و به عنوان زیرگروهی از پلینوریت با واسطه ایمنی در نظر گرفته میشود.
بر اساس یک مطالعه ملی در ژاپن، بروز سالانه ۰.۰۷۸ در ۱۰۰,۰۰۰ نفر و حدود ۱۰۰ مورد جدید در سال تخمین زده میشود4). نسبت جنسی ۱.۳ (کمی غالب در مردان) و میانه سن شروع ۳۵ سال (میانگین ۳۹ سال) است4).
بر اساس یک مطالعه ملی در ژاپن، بروز سالانه ۰.۰۷۸ در ۱۰۰,۰۰۰ نفر و حدود ۱۰۰ مورد جدید در سال تخمین زده میشود4). این بیماری حتی از سندرم میلر فیشر نیز نادرتر است.
فراوانی یافتههای اصلی گزارششده در سری ۶۲ موردی Odaka et al.5) در زیر آورده شده است.
فلج عضلات چشم
فلج عضلات خارج چشمی: مهمترین یافته که در ۱۰۰٪ موارد دیده میشود5).
پتوز (افتادگی پلک): ممکن است به صورت متغیر ظاهر شود.
INO دوطرفه با نمای چشمهای واگرا (WEBINO): مواردی با اختلال اداکشن دوطرفه گزارش شده است2).
نیستاگموس: در ۲۷٪ موارد دیده میشود5).
ناهنجاری مردمک: ممکن است گشادی مردمک یا تأخیر در واکنش به نور ظاهر شود.
آتاکسی و ضعف عضلانی
آتاکسی: یکی از سه علامت اصلی که در همه موارد دیده میشود.
ضعف عضلانی اندامها: ضعف شل و متقارن در ۶۰٪ موارد رخ میدهد5).
کاهش/عدم رفلکس: در ۵۸٪ موارد مشاهده میشود5).
رفلکس افزایشیافته: در ۳۴٪ موارد افزایش رفلکس دیده میشود که نشاندهنده درگیری مسیر هرمی است4)5).
علامت بابینسکی: رفلکس کف پایی رو به بالا در ۴۰٪ موارد مثبت است4)5).
علائم هوشیاری و ساقه مغز
اختلال هوشیاری: خوابآلودگی در ۴۵٪ و بیهوشی تا کما در ۲۹٪ موارد رخ میدهد4).
فلج عصب صورت: در ۴۵٪ موارد مشاهده میشود6).
فلج پیازی: اختلال در تکلم و بلع در ۳۴٪ موارد رخ میدهد6).
اختلال حس عمقی: در ۱۶٪ موارد دیده میشود4).
سندرم فیشر (MFS) یک اختلال عمدتاً محیطی است که با سهگانه افتالموپلژی خارجی، آتاکسی و آرفلکسی مشخص میشود. BBE با اضافه شدن اختلال هوشیاری و علائم دستگاه هرمی (هیپررفلکسی و علامت بابینسکی مثبت) از آن متمایز میشود و درگیری ساقه مغز (سیستم عصبی مرکزی) بارزتر است. این دو یک طیف پیوسته را تشکیل میدهند و انواع همپوشان نیز وجود دارند.
در 92% موارد، عفونت قبلی مشاهده میشود و فاصله بین عفونت تا شروع علائم عصبی معمولاً 1 تا 4 هفته است5).
ساختار پاتوژنهای عفونت قبلی مشابه گانگلیوزید GQ1b است و آنتیبادیهای ضد GQ1b واکنشدهنده متقابل القا میشوند (تقلید مولکولی). تصور میشود این آنتیبادیها با هدف قرار دادن انتهای عصب جمجمهای، گانگلیون ریشه خلفی و سد خونی-مغزی باعث آسیب عصبی میشوند.
تشخیص عمدتاً بر اساس یافتههای بالینی است. معیارهای تشخیصی بالینی Odaka و همکاران (2003) عبارتند از: «فلج پیشرونده و نسبتاً متقارن عضلات خارج چشمی + آتاکسی + اختلال هوشیاری یا هایپررفلکسی در عرض ۴ هفته»6).
نرخ ناهنجاری یافتههای اصلی آزمایش در زیر نشان داده شده است.
| آزمایش | نرخ ناهنجاری |
|---|---|
| فلج عضلات خارج چشمی (یافته بالینی) | 100%5) |
| ناهنجاری EEG | 57-70%5)6) |
| آنتیبادی ضد GQ1b مثبت | 68-80%4)5) |
| ناهنجاری MRI | 11-30%5)6) |
| تفکیک سلول-پروتئین CSF | حدود 25%5) |
یافتههای CSF در دو سوم بیماران نسبتاً طبیعی است1). تفکیک سلول-پروتئین (تفکیک آلبومین-سلول) در حدود 25% دیده میشود که کمتر از GBS است5). افزایش پروتئین CSF ممکن است به مرور زمان پیشرفت کند.
MRI مغز در دو سوم موارد طبیعی است. در صورت وجود ناهنجاری، سیگنال بالا در ساقه مغز (پل مغزی و اتصال پل-مغز میانی) در T2/FLAIR معمول است2)3)6) و FLAIR، T2 و نمای کرونال برای تشخیص ضایعات ساقه مغز مفید هستند. اغلب با افزایش کنتراست همراه نیست.
ناهنجاریهای EEG در ۵۷ تا ۷۰٪ موارد مشاهده میشود5)6). فعالیت δ منتشر مشخصه آن است1)6) و برای رد وضعیت صرع غیرتشنجی مفید است2).
یافتهها اغلب همپوشانی با طیف GBS را نشان میدهند. طولانیشدن/عدم وجود موج F (نشاندهنده دمیلیناسیون زودرس)6)، پلینوروپاتی حرکتی آکسونال4)، و کاهش دامنه پتانسیل عمل عصب حسی (SNAP) ممکن است دیده شود5). با این حال، موارد نسبتاً طبیعی نیز وجود دارند5).
تفاوتهای بالینی اصلی بین BBE، MFS و GBS در زیر نشان داده شده است.
| ویژگی | BBE | MFS | GBS |
|---|---|---|---|
| اختلال هوشیاری/علائم دستگاه هرمی | وجود دارد | ندارد | ندارد |
| محل اصلی ضایعه | مرکزی (ساقه مغز) + محیطی | محیطی (غالب) | محیطی |
| میزان مثبت بودن آنتیGQ1b | ۶۸ تا ۸۰٪ | ۸۳ تا ۱۰۰٪ | حدود ۸٪4)5) |
سایر تشخیصهای افتراقی شامل انسفالوپاتی ورنیکه، اختلالات عروقی ساقه مغز، مولتیپل اسکلروزیس، نورومیلیت اپتیکا، آنسفالومیلیت حاد منتشر (ADEM)، آنسفالیت ویروسی، مننگوآنسفالیت باکتریایی، میاستنی گراویس، تومور ساقه مغز، بوتولیسم و بیماری لایم نیز باید رد شوند.
میزان مثبت بودن آنتیGQ1b در بیماران BBE ۶۸ تا ۸۰٪ است و موارد منفی بیش از ۲۰ تا ۳۰٪ وجود دارد2)5). BBE یک تشخیص بالینی است و در صورت وجود سه علامت کلاسیک (فلج عضلات خارج چشمی، آتاکسی، و اختلال هوشیاری یا هایپررفلکسی)، حتی با آنتیبادی منفی، تشخیص رد نمیشود2).
در حال حاضر هیچ کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شدهای (RCT) برای درمان BBE وجود ندارد 5)6). بسیاری از موارد بهطور خودبهخود بهبود مییابند و پیشآگهی نسبتاً خوب در نظر گرفته میشود. درمان بر اساس شواهد GBS انجام میشود.
در حال حاضر هیچ کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شدهای برای درمان BBE وجود ندارد5)6). IVIg و پلاسمافرز بر اساس شواهد GBS به صورت برونیابی استفاده میشوند، اما تأثیر آنها بر پیامد نهایی نامشخص است. بسیاری از موارد بهبودی خودبهخودی دارند و پیشآگهی نسبتاً خوب است.
گانگلیوزید GQ1b به وفور در پارانود و اتصال عصبی-عضلانی (NMJ) اعصاب حرکتی چشم (III)، تروکلئر (IV)، ابدوسنس (VI)، گلوسوفارنژیال (IX) و واگ (X) بیان میشود. در ناحیه پارانود و انتهای اعصاب حرکتی چشم، تراکم GQ1b بیشتر از سایر اعصاب مغزی است که علت اصلی فلج عضلات خارج چشمی میباشد. GQ1b تنها ۵-۶٪ از گانگلیوزیدهای بافت عصبی محیطی را تشکیل میدهد، اما در اعصاب مغزی ۱۱-۱۳٪ را شامل میشود 5).
همچنین در سلولهای بزرگ عقده ریشه خلفی (نورونهای Ia) فراوان است و از طریق اختلال در ورودی حسی، آتاکسی و از دست رفتن رفلکس تاندونی ایجاد میشود.
مکانیسم آسیب عصبی محیطی
آسیب انتهای عصبی توسط آنتیبادی ضد GQ1b: در انتهای اعصاب مغزی III، IV و VI، بلوک در هر دو سمت پیشسیناپسی و پسسیناپسی رخ میدهد.
آسیب نورونهای Ia عقده ریشه خلفی: از دست رفتن ورودی حسی منجر به آتاکسی و از بین رفتن رفلکس تاندونی میشود.
Node-paranodopathy: مفهوم جدیدی که در آن گرههای Ranvier به عنوان محل اختلال عملکرد پیشنهاد میشود. الگویی از آسیب که نه «دمیلینهکننده» است و نه «آکسونی» 5).
مکانیسم آسیب مرکزی (ویژه BBE)
تخریب سد خونی-مغزی (BBB): سرم BBE ترشح موسین پمفیگوئید مخاطی را در سلولهای اندوتلیال میکروواسکولار مغز (BMECs) افزایش داده و BBB را تخریب میکند (مطالعه in vitro توسط Saito et al. 2013) 4)6). سرم MFS تأثیری بر BBB ندارد و میزان تخریب BBB فنوتیپ بالینی Fisher/BBE را تعیین میکند.
بروز اختلال هوشیاری: ناشی از آسیب به سیستم فعالکننده شبکهای ساقه مغز 6).
مسیر Area postrema: میکروسیرکولاسیون ناحیه postrema ساقه مغز نفوذپذیری نسبتاً بالایی برای مولکولهای بزرگ دارد و به عنوان مسیر ورود آنتیبادیها به ساقه مغز عمل میکند 6).
در موارد کالبدشکافی (نادر)، در ساقه مغز نفوذ لنفوسیتی اطراف عروقی، ادم و گرههای گلیال مشاهده میشود و افزایش انتشار HLA-DR مثبت ماکروفاژها/میکروگلیا در سراسر ساقه مغز بارز است 1). ضایعات ممکن است به ماده سفید مخچه، جسم پینهای، ماده خاکستری نخاع، طناب خلفی و ریشههای عصبی نخاعی نیز گسترش یابد 1).
در کالبدشکافی Imam et al. (2022)، تکثیر واکنشی محدود سلولهای اپیتلیال مننژ و سلولهای التهابی مزمن پراکنده در ناحیه تمپورال تأیید شد. ایمونوهیستوشیمی افزایش انتشار HLA-DR مثبت ماکروفاژها/میکروگلیا را در سراسر ساقه مغز نشان داد که در ماده سفید مخچه، جسم پینهای، ماده خاکستری نخاع، طناب خلفی و ریشههای عصبی نخاعی نیز وجود داشت 1).
تغییر الگو از منفی شدن آنتیGQ1b آنتیبادی به مثبت شدن سایر آنتیگانگلیوزید آنتیبادیها در زمان عود گزارش شده است، و برعکس، مواردی از مثبت شدن پس از 12 سال از منفی بودن در عود بعدی نیز وجود دارد5). بر اساس مشاهده اینکه تیتر آنتیGQ1b آنتیبادی از روند بالینی پیروی میکند، امکان پیشبینی عود با آزمایشهای متوالی آنتیگانگلیوزید در حال بررسی است5). میزان عود در MFS/BBE حدود 14% است که از GBS (4%) بیشتر است5).
مطالعات متعدد از جمله تجزیه و تحلیل 581 مورد، شواهدی را جمعآوری کردهاند که BBE، MFS و GBS یک طیف پیوسته را تشکیل میدهند4)5)6). گزارشهای مربوط به نوع همپوشانی BBE و MFS (سندرم همپوشانی Fisher-Bickerstaff) نیز در حال افزایش است.
گزارشهایی از استفاده از ریتوکسیماب (آنتیبادی مونوکلونال ضد CD20) در موارد مقاوم به درمان که به IVIg استاندارد یا پلاسمافرز پاسخ نمیدهند وجود دارد، اما شواهد در سطح گزارش موردی باقی مانده است 5).
بر اساس یافتههای موارد همراه با کولیت اولسراتیو (IBD)، احتمال میرود که اختلال تنظیم ایمنی در محور روده-مغز (gut-brain axis) در پاتوژنز BBE نقش داشته باشد 3). همچنین ارتباط بین داروهای تعدیلکننده ایمنی غیربیولوژیک مانند مزالازین و عوارض عصبی در حال بررسی است 3).
