Энцефалит ствола мозга Биккерстаффа (Bickerstaff Brainstem Encephalitis; BBE) — редкое аутоиммунное заболевание, поражающее периферическую и центральную нервную систему (ствол мозга). Впервые описан Bickerstaff & Cloake в 1951 году, а в 1957 году Bickerstaff отдельно сообщил о «тяжелом синдроме с доброкачественным прогнозом».
Обычно через 1–4 недели после предшествующей инфекции остро или подостро развивается триада: наружная офтальмоплегия, атаксия и нарушение сознания. Относится к спектру анти-GQ1b антительного синдрома, включающему синдром Гийена-Барре (СГБ) и синдром Миллера Фишера (СМФ), и рассматривается как подтип иммуноопосредованной полиневропатии.
По данным японского национального исследования, годовая заболеваемость составляет 0,078 на 100 000 населения, а ежегодно регистрируется около 100 новых случаев4). Соотношение мужчин и женщин — 1,3 (небольшое преобладание мужчин), медиана возраста начала — 35 лет (средний возраст 39 лет)4).
По данным японского национального исследования, годовая заболеваемость составляет 0,078 на 100 000 населения, а ежегодно регистрируется около 100 новых случаев4). Это заболевание еще более редкое, чем синдром Миллера Фишера.
Частота основных проявлений, зарегистрированных в серии из 62 случаев Odaka et al. 5), представлена ниже.
Офтальмоплегия
Наружная офтальмоплегия: наиболее важный признак, наблюдающийся в 100% случаев 5).
Птоз: может быть вариабельным.
Синдром WEBINO (Wall-eyed bilateral INO): описаны случаи с двусторонним нарушением приведения 2).
Нистагм: наблюдается в 27% случаев 5).
Нарушения зрачка: могут возникать мидриаз, замедление реакции на свет и др.
Атаксия и мышечная слабость
Атаксия: один из трех симптомов, наблюдаемых у всех пациентов.
Слабость в конечностях: вялая, симметричная мышечная слабость возникает в 60% случаев5).
Снижение/отсутствие рефлексов: наблюдается у 58% пациентов5).
Повышение рефлексов: напротив, у 34% отмечается повышение, что указывает на поражение пирамидного тракта4)5).
Симптом Бабинского: разгибательный подошвенный рефлекс положителен в 40% случаев4)5).
Нарушения сознания и стволовые симптомы
Нарушение сознания: сонливость в 45%, сопор–кома в 29% случаев4).
Паралич лицевого нерва: наблюдается у 45% случаев6).
Бульбарный паралич: нарушения артикуляции и глотания возникают в 34% случаев6).
Нарушение глубокой чувствительности: отмечается у 16% случаев4).
Синдром Фишера (MFS) — это заболевание с преимущественным поражением периферических нервов, характеризующееся триадой: наружная офтальмоплегия, атаксия и арефлексия. BBE отличается от него наличием нарушений сознания и пирамидных знаков (гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского), что указывает на более выраженное вовлечение центральной нервной системы (ствола мозга). Оба состояния образуют непрерывный спектр, существуют и перекрестные формы.
У 92% случаев отмечается предшествующая инфекция, интервал между инфекцией и появлением неврологических симптомов обычно составляет 1–4 недели5).
Структура возбудителя предшествующей инфекции сходна с ганглиозидом GQ1b, что индуцирует перекрестно-реактивные антитела к GQ1b (молекулярная мимикрия). Считается, что эти антитела нацелены на окончания черепных нервов, задние корешки спинномозговых нервов и гематоэнцефалический барьер, вызывая неврологические нарушения.
Диагноз в основном основывается на клинических данных. Клинические диагностические критерии Odaka et al. (2003) включают: прогрессирующий, относительно симметричный наружный офтальмоплегия в течение 4 недель + атаксия + нарушение сознания или гиперрефлексия6).
Ниже приведены показатели аномалий основных результатов обследований.
| Обследование | Частота аномалий |
|---|---|
| Наружная офтальмоплегия (клинические признаки) | 100%5) |
| Аномалии ЭЭГ | 57–70%5)6) |
| Положительные анти-GQ1b антитела | 68–80%4)5) |
| Аномалии МРТ | 11–30%5)6) |
| Цитоальбуминовая диссоциация в ЦСЖ | Около 25%5) |
Результаты анализа ЦСЖ у 2/3 пациентов относительно нормальны1). Цитоальбуминовая диссоциация (альбуминовая диссоциация) наблюдается примерно у 25% пациентов, что реже, чем при СГБ5). Повышение белка в ЦСЖ может прогрессировать со временем.
МРТ головного мозга нормальна в 2/3 случаев. При наличии аномалий типичным является гиперинтенсивный сигнал в стволе мозга (мост, мостомозжечковое соединение) на T2/FLAIR2)3)6), при этом для выявления поражений ствола полезны FLAIR, T2 и коронарные срезы. Часто без контрастного усиления.
Аномалии на ЭЭГ выявляются у 57–70% пациентов5)6). Характерна диффузная дельта-активность1)6), что полезно для исключения бессудорожного эпилептического статуса2).
Часто наблюдаются признаки, указывающие на перекрытие со спектром СГБ. Могут отмечаться удлинение/исчезновение F-волны (указывает на раннюю демиелинизацию)6), моторная аксональная полинейропатия4), снижение амплитуды потенциалов действия чувствительных нервов (SNAP)5). Однако в некоторых случаях результаты могут быть относительно нормальными5).
Основные клинические различия между ББЭ, СМФ и СГБ представлены ниже.
| Характеристика | ББЭ | СМФ | СГБ |
|---|---|---|---|
| Нарушение сознания/пирамидные знаки | Есть | Нет | Нет |
| Основная локализация поражения | Центральная (ствол мозга) + периферическая | Периферическая (преимущественно) | Периферическая |
| Частота положительных результатов на анти-GQ1b | 68–80% | 83–100% | около 8%4)5) |
Другие дифференциальные диагнозы, которые необходимо исключить, включают энцефалопатию Вернике, сосудистые нарушения ствола мозга, рассеянный склероз, оптикомиелит, острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ), вирусный энцефалит, бактериальный менингоэнцефалит, миастению гравис, опухоль ствола мозга, ботулизм, болезнь Лайма и другие.
Частота положительных результатов на анти-GQ1b у пациентов с СЭБ составляет 68–80%, то есть отрицательные результаты встречаются в 20–30% и более случаев2)5). СЭБ является клиническим диагнозом; при наличии классической триады (наружная офтальмоплегия, атаксия, нарушение сознания или гиперрефлексия) диагноз не исключается даже при отрицательных антителах2).
На данный момент РКИ по лечению BBE отсутствуют5)6). Многие случаи спонтанно регрессируют, и прогноз считается относительно благоприятным. Лечение проводится на основе экстраполяции данных по СГБ.
На сегодняшний день РКИ по лечению BBE отсутствуют5)6). ВВИГ и плазмаферез применяются на основании данных по СГБ, однако их влияние на конечный исход неясно. Многие случаи разрешаются спонтанно, и прогноз относительно благоприятный.
Ганглиозид GQ1b обильно экспрессируется в параноидальных областях и нервно-мышечных синапсах глазодвигательного (III), блокового (IV), отводящего (VI), языкоглоточного (IX) и блуждающего (X) нервов. В параноидальных и терминальных отделах глазодвигательных нервов GQ1b распределен с более высокой плотностью, чем в других черепных нервах, что является основной причиной паралича наружных глазных мышц. GQ1b составляет лишь 5–6% ганглиозидов в периферической нервной ткани, но в черепных нервах его доля достигает 11–13% 5).
Он также обильно представлен в крупных клетках дорсальных корешковых ганглиев (Ia-нейроны), что приводит к атаксии и исчезновению сухожильных рефлексов вследствие нарушения сенсорного ввода.
Механизм периферической нейропатии
Поражение нервных окончаний антителами к GQ1b: в терминальных отделах III, IV и VI черепных нервов возникает блокада как пресинаптических, так и постсинаптических структур.
Поражение Ia-нейронов дорсальных корешковых ганглиев: потеря сенсорного ввода приводит к атаксии и исчезновению сухожильных рефлексов.
Node-paranodopathy: новая концепция, согласно которой перехват Ранвье предлагается в качестве места функционального нарушения. Тип поражения, не являющийся ни «демиелинизирующим», ни «аксональным» 5).
Механизм центрального поражения (характерный для BBE)
Разрушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ): сыворотка BBE увеличивает секрецию мукозного пемфигоида в микрососудистых эндотелиальных клетках головного мозга (BMECs), разрушая ГЭБ (исследование in vitro Saito et al. 2013) 4)6). Сыворотка MFS не влияет на ГЭБ, и степень разрушения ГЭБ определяет клинический фенотип Fisher/BBE.
Возникновение нарушения сознания: вследствие поражения ретикулярной активирующей системы ствола мозга 6).
Путь area postrema: микроциркуляция area postrema ствола мозга обладает относительно высокой проницаемостью для крупных молекул и служит путем проникновения антител в ствол мозга 6).
При аутопсии (редко) в стволе мозга обнаруживаются периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, отек и глиальные узелки, а также диффузная повышенная экспрессия HLA-DR-положительных макрофагов/микроглии, особенно выраженная во всем стволе мозга 1). Поражение может распространяться на белое вещество мозжечка, мозолистое тело, серое вещество спинного мозга, задние канатики и спинномозговые корешки 1).
В аутопсийном случае Imam et al. (2022) были подтверждены очаговая реактивная гиперплазия менинготелиальных клеток височной мягкой мозговой оболочки и разреженные хронические воспалительные клетки. Иммуногистохимически выявлена диффузная повышенная экспрессия HLA-DR-положительных макрофагов/микроглии, особенно выраженная во всем стволе мозга, а также в белом веществе мозжечка, мозолистом теле, сером веществе спинного мозга, задних канатиках и спинномозговых корешках 1).
Сообщается об изменении паттерна с отрицательного на анти-GQ1b антитела на положительный по другим антиганглиозидным антителам при рецидиве, а также о случае, когда через 12 лет после отрицательного результата произошла сероконверсия при рецидиве 5). Наблюдение, что титр анти-GQ1b антител коррелирует с клиническим течением, привело к изучению возможности прогнозирования рецидивов с помощью серийного тестирования антиганглиозидных антител 5). Частота рецидивов при MFS/BBE составляет около 14%, что выше, чем при GBS (4%) 5).
Множество исследований, включая анализ 581 случая, накапливают доказательства того, что BBE, MFS и GBS образуют непрерывный спектр 4)5)6). Также увеличивается количество сообщений о перекрёстном типе BBE и MFS (синдром Фишера-Бикерстаффа).
Имеются сообщения об использовании ритуксимаба (моноклонального антитела к CD20) у пациентов с рефрактерными случаями, не отвечающими на стандартную внутривенную иммуноглобулинотерапию или плазмаферез, однако доказательства ограничены уровнем отдельных клинических случаев 5).
На основании наблюдений у пациентов с язвенным колитом (воспалительным заболеванием кишечника) предполагается, что нарушение иммунной регуляции по оси «кишечник–мозг» может участвовать в патогенезе BBE 3). Также изучается связь между небиологическими иммуномодуляторами, такими как месалазин, и неврологическими осложнениями 3).
