A Encefalite do Tronco Cerebral de Bickerstaff (BBE) é uma doença autoimune rara que afeta os sistemas nervosos periférico e central (tronco cerebral). Foi descrita pela primeira vez por Bickerstaff & Cloake em 1951, e relatada por Bickerstaff sozinho em 1957 como “uma síndrome grave com prognóstico benigno”.
Tipicamente, 1-4 semanas após uma infecção precedente, a tríade de oftalmoplegia externa, ataxia e distúrbio de consciência aparece de forma aguda a subaguda. Pertence ao espectro da síndrome de anticorpos anti-GQ1b, assim como a SGB e a Sd. de Fisher, e é classificada como um subtipo de polineurite imunomediada.
Um levantamento nacional no Japão estima uma incidência anual de 0,078 por 100.000 pessoas, com cerca de 100 novos casos por ano4). A proporção homem-mulher é de 1,3 (ligeiramente predominante em homens), e a idade mediana de início é de 35 anos (média de 39 anos)4).
Um levantamento nacional no Japão estima uma incidência anual de 0,078 por 100.000 pessoas, com cerca de 100 novos casos por ano4). É uma doença ainda mais rara que a síndrome de Fisher.
Abaixo estão as frequências dos principais achados relatados na série de 62 casos de Odaka et al.5).
Paralisia dos Músculos Oculares
Paralisia dos músculos extraoculares: o achado mais importante, presente em 100% dos casos5).
Ptose: Pode aparecer de forma flutuante.
WEBINO (oftalmoplegia internuclear bilateral com desvio divergente): Relatos de casos com comprometimento bilateral da adução2).
Nistagmo: Presente em 27% dos casos5).
Anormalidades pupilares: Podem ocorrer midríase ou retardo do reflexo pupilar.
Ataxia e Fraqueza Muscular
Ataxia: Um dos três sintomas cardinais presentes em todos os casos.
Fraqueza muscular nos membros: Fraqueza muscular flácida e simétrica ocorre em 60% dos casos5).
Reflexos diminuídos/ausentes: Observados em 58% dos casos5).
Hiper-reflexia: Por outro lado, 34% apresentam hiper-reflexia, sugerindo lesão do trato piramidal4)5).
Sinal de Babinski: Reflexo plantar extensor positivo em 40% dos casos4)5).
Sintomas de Consciência e Tronco Encefálico
Alteração da consciência: Sonolência em 45%, estupor a coma em 29% dos casos4).
Paralisia do nervo facial: Observada em 45% dos casos6).
Paralisia bulbar: Disartria e disfagia ocorrem em 34% dos casos6).
Distúrbio da sensibilidade profunda: Observado em 16% dos casos4).
A síndrome de Fisher (MFS) é uma doença neurológica periférica caracterizada pela tríade: oftalmoplegia externa, ataxia e arreflexia tendínea. A BBE se distingue pelo acréscimo de distúrbio de consciência e sinais do trato piramidal (hiper-reflexia e sinal de Babinski positivo), indicando envolvimento mais proeminente do sistema nervoso central (tronco encefálico). Ambas formam um espectro contínuo, e também existem formas de sobreposição.
Infecção precedente é encontrada em 92% dos casos, com intervalo usual de 1 a 4 semanas entre a infecção e o início dos sintomas neurológicos5).
A estrutura do patógeno da infecção prévia é semelhante ao gangliosídeo GQ1b, induzindo anticorpos anti-GQ1b de reação cruzada (mimetismo molecular). Acredita-se que esses anticorpos atinjam terminações nervosas cranianas, gânglios da raiz dorsal e barreira hematoencefálica, causando distúrbios neurológicos.
O diagnóstico é baseado principalmente nos achados clínicos. Os critérios de diagnóstico clínico de Odaka et al. (2003) são “oftalmoplegia externa progressiva e relativamente simétrica dentro de 4 semanas + ataxia + distúrbio de consciência ou hiperreflexia” 6).
As taxas de anormalidade dos principais achados de exames são mostradas abaixo.
| Exame | Taxa de Anormalidade |
|---|---|
| Paralisia dos músculos extraoculares (achado clínico) | 100%5) |
| Anormalidade no EEG | 57–70%5)6) |
| Anticorpo anti-GQ1b positivo | 68–80%4)5) |
| Anormalidade na RM | 11–30%5)6) |
| Dissociação proteína-célula no LCR | Cerca de 25%5) |
Os achados do LCR são relativamente normais em 2/3 dos pacientes1). A dissociação proteína-célula (dissociação albumina-célula) é observada em cerca de 25% dos casos, sendo menos frequente que na SGB5). O aumento da proteína no LCR pode progredir ao longo do tempo.
A ressonância magnética cerebral é normal em 2/3 dos casos. Quando há anormalidades, hiperintensidade em T2/FLAIR no tronco encefálico (ponte, junção pontomesencefálica) é típica2)3)6), e os cortes FLAIR, T2 e coronais são úteis para detectar lesões do tronco encefálico. Frequentemente sem realce pelo contraste.
Anormalidades no EEG são encontradas em 57–70% dos casos5)6). Caracteriza-se por atividade delta difusa1)6), sendo útil para excluir estado de mal epiléptico não convulsivo2).
Há grande sobreposição com o espectro da SGB. Observam-se prolongamento/ausência da onda F (sugerindo desmielinização precoce)6), polineuropatia axonal motora4) e redução da amplitude do potencial de ação do nervo sensitivo (SNAP)5). No entanto, alguns casos podem apresentar resultados relativamente normais5).
As principais diferenças clínicas entre BBE, MFS e SGB são apresentadas a seguir.
| Característica | BBE | MFS | GBS |
|---|---|---|---|
| Alteração da consciência/sinais piramidais | Presente | Ausente | Ausente |
| Localização principal da lesão | Central (tronco cerebral) + periférico | Periférico (predominante) | Periférico |
| Taxa de positividade anti-GQ1b | 68-80% | 83-100% | Cerca de 8%4)5) |
Outros diagnósticos diferenciais incluem encefalopatia de Wernicke, distúrbios vasculares do tronco encefálico, esclerose múltipla, neuromielite óptica, encefalomielite disseminada aguda (ADEM), encefalite viral, meningoencefalite bacteriana, miastenia gravis, tumor do tronco encefálico, botulismo, doença de Lyme, entre outros que devem ser excluídos.
A taxa de positividade do anticorpo anti-GQ1b em pacientes com BBE é de 68–80%, e existem 20–30% ou mais de casos negativos 2)5). BBE é um diagnóstico clínico; se a tríade típica (oftalmoplegia externa, ataxia, distúrbio de consciência ou hiper-reflexia) estiver presente, o diagnóstico não é descartado mesmo com anticorpo negativo 2).
Atualmente, não há ensaios clínicos randomizados (ECR) sobre o tratamento da BBE 5)6). Muitos casos remitem espontaneamente e o prognóstico é relativamente bom. O tratamento é baseado em evidências extrapoladas da SGB.
Atualmente, não há ensaios clínicos randomizados para o tratamento da BBE 5)6). IVIg ou plasmaférese são usados com base em evidências da GBS, mas seu impacto no resultado final é incerto. Muitos casos se recuperam espontaneamente e o prognóstico é relativamente bom.
O gangliosídeo GQ1b é abundantemente expresso no paranodo e na junção neuromuscular dos nervos oculomotor (III), troclear (IV), abducente (VI), glossofaríngeo (IX) e vago (X). A distribuição de GQ1b nas regiões paranodais e terminais dos nervos oculomotores é mais densa do que em outros nervos cranianos, sendo a principal causa da paralisia dos músculos extraoculares. O GQ1b representa apenas 5-6% dos gangliosídeos no tecido nervoso periférico, mas 11-13% nos nervos cranianos 5).
Também é abundante nas células grandes do gânglio da raiz dorsal (neurônios Ia), causando ataxia e perda de reflexos tendinosos através do comprometimento da entrada sensorial.
Mecanismo da Neuropatia Periférica
Lesão das terminações nervosas por anticorpos anti-GQ1b: Ocorre bloqueio pré e pós-sináptico nas terminações dos nervos cranianos III, IV e VI.
Lesão do neurônio Ia do gânglio da raiz dorsal: A perda de entrada sensorial causa ataxia e abolição dos reflexos tendinosos.
Node-paranodopatia: Novo conceito em que o nó de Ranvier é proposto como local de disfunção. Um padrão de lesão que não é do tipo “desmielinizante” nem “axonal” 5).
Mecanismo de Disfunção Central (Específico da BBE)
Destruição da barreira hematoencefálica (BBB): O soro de BBE aumenta a secreção de pênfigo mucoso nas células endoteliais microvasculares cerebrais (BMECs) e destrói a BBB (estudo in vitro de Saito et al. 2013) 4)6). O soro de MFS não afeta a BBB, e o grau de destruição da BBB determina o fenótipo clínico de Fisher/BBE.
Ocorrência de distúrbio da consciência: devido a lesão do sistema reticular ativador ascendente do tronco encefálico 6).
Via da área postrema: A microcirculação da área postrema do tronco encefálico tem permeabilidade relativamente alta para moléculas grandes, funcionando como uma via de entrada de anticorpos no tronco encefálico6).
Em casos de autópsia (raros), observa-se infiltrado linfocítico perivascular, edema e nódulos gliais no tronco encefálico, com regulação positiva difusa de macrófagos/micróglias HLA-DR-positivos proeminente em todo o tronco encefálico 1). As lesões podem se estender à substância branca cerebelar, corpo caloso, substância cinzenta espinhal, funículo posterior e raízes nervosas espinhais 1).
Na autópsia de Imam et al. (2022), foi observada proliferação epitelial meníngea reativa focal na pia-máter temporal com células inflamatórias crônicas esparsas. A imuno-histoquímica mostrou regulação positiva difusa de macrófagos/micróglia HLA-DR positivos em todo o tronco encefálico, bem como na substância branca cerebelar, corpo caloso, substância cinzenta da medula espinhal, funículo posterior e raízes nervosas espinhais1).
Foi relatada uma mudança no padrão de anticorpos de anti-GQ1b negativo para outros anticorpos antigangliosídeos positivos na recorrência, e inversamente, um caso que se tornou positivo após 12 anos de recorrência 5). Com base na observação de que o título de anti-GQ1b acompanha o curso clínico, a possibilidade de predizer recorrência por meio de testes seriados de antigangliosídeos está sendo investigada 5). A taxa de recorrência em MFS/BBE é de cerca de 14%, maior que em GBS (4%) 5).
Evidências de múltiplos estudos, incluindo uma análise de 581 casos, indicam que BBE, MFS e GBS formam um espectro contínuo4)5)6). Relatos do tipo de sobreposição entre BBE e MFS (síndrome de Fisher-Bickerstaff) também estão aumentando.
Há relatos do uso de rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) em casos refratários que não respondem à IVIg padrão ou plasmaférese, mas as evidências ainda são limitadas ao nível de relatos de caso5).
A partir de achados em casos com colite ulcerativa (DII), sugere-se que a desregulação imunológica no eixo intestino-cérebro (gut-brain axis) pode estar envolvida na patogênese da BBE3). A relação entre medicamentos imunomoduladores não biológicos, como a mesalazina, e complicações neurológicas também está sendo investigada3).
