Ensefalitis Batang Otak Bickerstaff (BBE) adalah penyakit autoimun langka yang menyerang sistem saraf perifer dan pusat (batang otak). Pertama kali dijelaskan oleh Bickerstaff & Cloake pada tahun 1951, dan dilaporkan sendiri oleh Bickerstaff pada tahun 1957 sebagai “sindrom berat dengan prognosis jinak”.
Biasanya, 1-4 minggu setelah infeksi sebelumnya, muncul trias oftalmoplegia eksternal, ataksia, dan gangguan kesadaran secara akut hingga subakut. Termasuk dalam spektrum sindrom antibodi anti-GQ1b yang sama dengan GBS dan MFS, dan diklasifikasikan sebagai subtipe polineuritis imun-mediated.
Survei nasional di Jepang memperkirakan insidensi tahunan 0,078 per 100.000 orang, dengan sekitar 100 kasus baru per tahun4). Rasio pria-wanita 1,3 (sedikit dominan pria), usia median onset 35 tahun (rata-rata 39 tahun)4).
Survei nasional di Jepang memperkirakan insidensi tahunan 0,078 per 100.000 orang, dengan sekitar 100 kasus baru per tahun4). Penyakit ini lebih jarang daripada sindrom Fisher.
Berikut adalah frekuensi temuan utama yang dilaporkan dalam seri 62 kasus Odaka et al.5).
Paralisis Otot Mata
Paralisis otot ekstraokular: temuan terpenting yang ditemukan pada 100% kasus5).
Ptosis: Kadang muncul secara fluktuatif.
Wall-eyed bilateral INO (WEBINO): Dilaporkan kasus dengan gangguan adduksi bilateral2).
Nistagmus: Ditemukan pada 27% kasus5).
Kelainan pupil: Dapat terjadi midriasis atau keterlambatan refleks cahaya.
Ataksia dan Kelemahan Otot
Ataksia: Salah satu dari tiga gejala utama yang ditemukan pada semua kasus.
Kelemahan anggota gerak: Kelemahan otot lembek dan simetris muncul pada 60% kasus5).
Refleks menurun/hilang: Ditemukan pada 58% kasus5).
Refleks meningkat: Sebaliknya, 34% menunjukkan peningkatan refleks, mengindikasikan gangguan traktus piramidalis4)5).
Tanda Babinski: Refleks plantar ekstensor positif pada 40% kasus4)5).
Gejala Kesadaran dan Batang Otak
Gangguan kesadaran: Somnolen pada 45%, stupor hingga koma pada 29% kasus4).
Kelumpuhan saraf wajah: Ditemukan pada 45% kasus6).
Kelumpuhan bulbar: Disartria dan disfagia muncul pada 34% kasus6).
Gangguan sensasi dalam: Ditemukan pada 16% kasus4).
Sindrom Fisher (MFS) adalah gangguan saraf perifer yang ditandai dengan trias: oftalmoplegia eksternal, ataksia, dan arefleksia tendon. BBE dibedakan dengan adanya gangguan kesadaran dan tanda traktus piramidalis (hiperrefleksia dan tanda Babinski positif), yang menunjukkan keterlibatan sistem saraf pusat (batang otak) yang lebih jelas. Keduanya membentuk spektrum kontinu, dan terdapat juga tipe overlap.
Infeksi sebelumnya ditemukan pada 92% kasus, dengan interval antara infeksi dan timbulnya gejala neurologis biasanya 1–4 minggu5).
Struktur patogen infeksi sebelumnya mirip dengan gangliosida GQ1b, sehingga menginduksi antibodi anti-GQ1b yang reaktif silang (mimikri molekuler). Antibodi ini diyakini menargetkan ujung saraf kranial, ganglion akar dorsal, dan sawar darah-otak, menyebabkan gangguan neurologis.
Diagnosis terutama didasarkan pada temuan klinis. Kriteria diagnosis klinis Odaka et al. (2003) adalah “oftalmoplegia eksternal progresif dan relatif simetris dalam 4 minggu + ataksia + gangguan kesadaran atau hiperrefleksia” 6).
Berikut adalah tingkat abnormalitas temuan pemeriksaan utama.
| Pemeriksaan | Tingkat Abnormalitas |
|---|---|
| Paralisis otot ekstraokular (temuan klinis) | 100%5) |
| Kelainan EEG | 57–70%5)6) |
| Positif antibodi anti-GQ1b | 68–80%4)5) |
| Kelainan MRI | 11–30%5)6) |
| Disosiasi protein-sel CSF | Sekitar 25%5) |
Temuan CSF relatif normal pada 2/3 pasien1). Disosiasi protein-sel (disosiasi albumin-sel) ditemukan pada sekitar 25% kasus, lebih jarang dibandingkan GBS5). Peningkatan protein CSF dapat berkembang seiring waktu.
MRI otak normal pada 2/3 kasus. Jika ada kelainan, hiperintensitas pada batang otak (pons, sambungan pons-mesensefalon) di T2/FLAIR adalah tipikal2)3)6), dan potongan FLAIR, T2, serta koronal berguna untuk mendeteksi lesi batang otak. Seringkali tidak disertai peningkatan kontras.
Kelainan EEG ditemukan pada 57–70% kasus5)6). Ditandai dengan aktivitas delta difus1)6), berguna untuk menyingkirkan status epileptikus nonkonvulsif2).
Terdapat banyak tumpang tindih dengan spektrum GBS. Ditemukan pemanjangan/hilangnya gelombang F (menunjukkan demielinasi dini)6), polineuropati aksonal motorik4), dan penurunan amplitudo potensial aksi saraf sensorik (SNAP)5). Namun, beberapa kasus dapat menunjukkan hasil yang relatif normal5).
Berikut adalah perbedaan klinis utama antara BBE, MFS, dan GBS.
| Karakteristik | BBE | MFS | GBS |
|---|---|---|---|
| Gangguan kesadaran/tanda traktus piramidalis | Ada | Tidak ada | Tidak ada |
| Lokasi lesi utama | Sentral (batang otak) + perifer | Perifer (dominan) | Perifer |
| Tingkat positif anti-GQ1b | 68-80% | 83-100% | Sekitar 8%4)5) |
Diagnosis banding lainnya termasuk ensefalopati Wernicke, gangguan pembuluh darah batang otak, multiple sclerosis, neuromielitis optika, ensefalomielitis diseminata akut (ADEM), ensefalitis virus, meningoensefalitis bakteri, miastenia gravis, tumor batang otak, botulisme, penyakit Lyme, dan lain-lain yang perlu disingkirkan.
Tingkat positif antibodi anti-GQ1b pada pasien BBE adalah 68–80%, dan terdapat 20–30% atau lebih kasus negatif 2)5). BBE adalah diagnosis klinis; jika triad khas (oftalmoplegia eksternal, ataksia, gangguan kesadaran atau hiperrefleksia) ditemukan, diagnosis tidak dikesampingkan meskipun antibodi negatif 2).
Saat ini belum ada uji coba terkontrol acak (RCT) mengenai terapi BBE 5)6). Banyak kasus mengalami remisi spontan dan prognosis relatif baik. Terapi dilakukan dengan mengekstrapolasi bukti dari GBS.
Saat ini belum ada uji coba terkontrol secara acak untuk pengobatan BBE 5)6). IVIg atau plasmaferesis digunakan berdasarkan bukti dari GBS, tetapi dampaknya terhadap hasil akhir tidak jelas. Banyak kasus pulih secara spontan, dan prognosisnya relatif baik.
Gangliosida GQ1b diekspresikan secara melimpah di paranode dan NMJ saraf okulomotor (III), troklearis (IV), abdusen (VI), glosofaringeus (IX), dan vagus (X). Distribusi GQ1b di daerah paranodal dan terminal saraf okulomotor lebih padat dibandingkan saraf kranial lainnya, yang merupakan penyebab utama paralisis otot ekstraokular. GQ1b hanya mencakup 5-6% gangliosida di jaringan saraf perifer, tetapi mencapai 11-13% di saraf kranial 5).
Juga melimpah di sel besar ganglion akar dorsal (neuron Ia), menyebabkan ataksia dan hilangnya refleks tendon melalui gangguan input sensorik.
Mekanisme Neuropati Perifer
Gangguan ujung saraf oleh antibodi anti-GQ1b: Terjadi blokade prasinaps dan pascasinaps di ujung terminal saraf kranial III, IV, dan VI.
Gangguan neuron Ia ganglion akar dorsal: Kehilangan masukan sensorik menyebabkan ataksia dan hilangnya refleks tendon.
Node-paranodopati: Konsep baru di mana nodus Ranvier diusulkan sebagai lokasi disfungsi. Pola cedera yang bukan tipe “demyelinating” maupun “axonal” 5).
Mekanisme Gangguan Sentral (Khas BBE)
Penghancuran sawar darah-otak (BBB): Serum BBE meningkatkan sekresi pemfigus mukosa pada sel endotel mikrovaskular otak (BMECs) dan menghancurkan BBB (studi in vitro oleh Saito et al. 2013) 4)6). Serum MFS tidak memengaruhi BBB, dan tingkat penghancuran BBB menentukan fenotipe klinis Fisher/BBE.
Terjadinya gangguan kesadaran: akibat gangguan pada sistem aktivasi retikuler batang otak 6).
Jalur Area postrema: Mikrosirkulasi area postrema di batang otak memiliki permeabilitas yang relatif tinggi terhadap molekul besar, sehingga berfungsi sebagai jalur masuknya antibodi ke batang otak6).
Pada kasus otopsi (jarang), ditemukan infiltrasi limfosit perivaskular, edema, dan nodul glial di batang otak, serta upregulasi difus makrofag/mikroglia HLA-DR-positif yang menonjol di seluruh batang otak 1). Lesi dapat meluas ke substansia alba serebelum, korpus kalosum, substansia grisea medula spinalis, kolumna posterior, dan akar saraf spinal 1).
Pada otopsi oleh Imam et al. (2022), ditemukan proliferasi epitel meningeal reaktif fokal di piamater temporal dengan sel inflamasi kronis yang jarang. Imunohistokimia menunjukkan upregulasi difus makrofag/mikroglia positif HLA-DR di seluruh batang otak, serta di substansia alba serebelum, korpus kalosum, substansia grisea medula spinalis, funikulus posterior, dan akar saraf spinal1).
Telah dilaporkan perubahan pola antibodi dari negatif anti-GQ1b menjadi positif antibodi antigangliosida lain saat kambuh, dan sebaliknya, ada laporan kasus yang menjadi positif setelah 12 tahun dari kekambuhan 5). Berdasarkan pengamatan bahwa titer anti-GQ1b mengikuti perjalanan klinis, kemungkinan prediksi kekambuhan melalui pemeriksaan antigangliosida serial sedang diteliti 5). Tingkat kekambuhan pada MFS/BBE sekitar 14%, lebih tinggi dari GBS (4%) 5).
Bukti dari beberapa studi, termasuk analisis terhadap 581 kasus, menunjukkan bahwa BBE, MFS, dan GBS membentuk spektrum yang kontinu4)5)6). Laporan tentang tipe overlap antara BBE dan MFS (Fisher-Bickerstaff overlap syndrome) juga semakin meningkat.
Terdapat laporan penggunaan rituximab (antibodi monoklonal anti-CD20) pada kasus refrakter yang tidak responsif terhadap IVIg standar atau plasmaferesis, namun bukti masih terbatas pada tingkat laporan kasus5).
Dari temuan pada kasus dengan kolitis ulserativa (IBD), disarankan bahwa disregulasi imun pada sumbu usus-otak (gut-brain axis) mungkin terlibat dalam patogenesis BBE3). Hubungan antara obat imunomodulator non-biologis seperti mesalazine dan komplikasi neurologis juga sedang diteliti3).
