Bickerstaff Beyin Sapı Ensefaliti (BBE), periferik sinir sistemi ve merkezi sinir sistemini (beyin sapı) etkileyen nadir bir otoimmün hastalıktır. İlk kez 1951’de Bickerstaff ve Cloake tarafından tanımlanmış, 1957’de Bickerstaff tarafından “iyi prognozlu ciddi bir sendrom” olarak ek rapor verilmiştir.
Tipik olarak, öncesinde geçirilen bir enfeksiyondan 1-4 hafta sonra, dış göz kaslarında felç, ataksi ve bilinç bozukluğu üçlüsü akut veya subakut olarak ortaya çıkar. Guillain-Barré Sendromu (GBS) ve Miller Fisher Sendromu (MFS) ile aynı anti-GQ1b antikor sendromu spektrumunda yer alır ve immün aracılı polinöritin bir alt tipi olarak kabul edilir.
Japonya’da yapılan ulusal bir çalışmada yıllık insidans 0.078/100.000 kişi olarak bulunmuş ve yılda yaklaşık 100 yeni vaka olduğu tahmin edilmektedir4). Kadın/erkek oranı 1.3 (hafif erkek baskınlığı), ortanca başlangıç yaşı 35 (ortalama 39) olarak bildirilmiştir4).
Japonya’da yapılan ulusal bir çalışmada yıllık insidans 0.078/100.000 kişi olarak bulunmuş ve yılda yaklaşık 100 yeni vaka olduğu tahmin edilmektedir4). Miller Fisher sendromundan daha nadir bir hastalıktır.
Odaka ve ark.‘nın 62 vakalık serisinde5) bildirilen başlıca bulguların sıklığı aşağıda gösterilmiştir.
Göz Kası Felci
Dış göz kası felci: Vakaların %100’ünde görülen en önemli bulgudur5).
Göz kapağı düşüklüğü: Değişken şekilde ortaya çıkabilir.
Wall-eyed bilateral INO (WEBINO): Her iki gözde içe bakış kısıtlılığı bildirilmiştir2).
Nistagmus: Vakaların %27’sinde görülür5).
Pupil anormallikleri: Göz bebeğinde büyüme, ışık refleksinde gecikme gibi bulgular ortaya çıkabilir.
Ataksi ve Kas Güçsüzlüğü
Ataksi: Tüm vakalarda görülen üç ana bulgudan biri.
Ekstremitelerde kas güçsüzlüğü: Gevşek, simetrik kas güçsüzlüğü %60 oranında görülür5).
Reflekslerde azalma/kaybolma: Vakaların %58’inde görülür5).
Reflekslerde artış: Diğer yandan %34’ünde artış görülür ve piramidal yol tutulumunu düşündürür4)5).
Babinski bulgusu: Yukarı dönük plantar refleks %40 oranında pozitiftir4)5).
Bilinç ve Beyin Sapı Bulguları
Bilinç bozukluğu: Somnolans %45, stupor- koma %29 oranında görülür4).
Yüz felci: Vakaların %45’inde görülür6).
Bulber felç: Konuşma bozukluğu ve yutma güçlüğü %34 oranında ortaya çıkar6).
Derin duyu bozukluğu: Vakaların %16’sında görülür4).
Fisher sendromu (MFS), dış göz kaslarında felç, ataksi ve derin tendon reflekslerinde kayıp üçlüsü ile karakterize, periferik sinir sisteminin baskın olduğu bir hastalıktır. BBE ise buna bilinç bozukluğu ve piramidal yol bulguları (refleks artışı, Babinski işareti pozitifliği) eklenmesiyle ayrılır ve merkezi sinir sistemi (beyin sapı) tutulumu daha belirgindir. İkisi sürekli bir spektrum oluşturur ve örtüşen tipler de mevcuttur.
Vakaların %92’sinde önceki bir enfeksiyon saptanır ve enfeksiyondan nörolojik semptomların başlangıcına kadar genellikle 1-4 haftalık bir süre vardır5).
Önceki enfeksiyonun etkeninin yapısı GQ1b gangliozidine benzerlik gösterir ve çapraz reaktif anti-GQ1b antikorları indüklenir (moleküler taklit). Bu antikorların kraniyal sinir uçları, dorsal kök gangliyonları ve kan-beyin bariyerini hedef alarak nörolojik hasara yol açtığı düşünülmektedir.
Tanı esas olarak klinik bulgulara dayanır. Odaka ve ark. (2003) klinik tanı kriterleri: “4 hafta içinde ilerleyici, nispeten simetrik dış göz kası felci + ataksi + bilinç bozukluğu veya hiperrefleksi”dir6).
Başlıca test bulgularının anormallik oranları aşağıda gösterilmiştir.
| Test | Anormallik oranı |
|---|---|
| Ekstraoküler kas felci (klinik bulgu) | 100%5) |
| EEG anormalliği | 57-70%5)6) |
| Anti-GQ1b antikor pozitifliği | 68-80%4)5) |
| MRI anormalliği | %11–305)6) |
| BOS protein-hücre ayrışması | Yaklaşık %255) |
BOS bulguları hastaların 2/3’ünde nispeten normaldir1). Protein-hücre ayrışması (albümin-hücre ayrışması) yaklaşık %25’inde görülür ve GBS’den daha az sıklıktadır5). BOS protein yüksekliği zamanla ilerleyebilir.
Beyin MRG’si vakaların 2/3’ünde normaldir. Anormallik varsa, T2/FLAIR’de beyin sapında (pons, mezensefalon-pons birleşimi) hiperintensite tipiktir2)3)6) ve beyin sapı lezyonlarının saptanmasında FLAIR, T2 ve koronal kesitler faydalıdır. Genellikle kontrast tutulumu yoktur.
EEG anormallikleri %57-70 oranında görülür5)6). Yaygın delta aktivitesi karakteristiktir1)6) ve nonkonvülsif status epileptikusun dışlanmasında faydalıdır2).
GBS spektrumu ile örtüşmeyi gösteren bulgular sıktır. F dalgasında uzama/kaybolma (erken demiyelinizasyonu düşündürür)6), motor aksonal polinöropati4) ve duyusal sinir aksiyon potansiyeli (SNAP) amplitüdünde azalma görülebilir5). Ancak nispeten normal olgular da mevcuttur5).
BBE, MFS ve GBS arasındaki başlıca klinik farklılıklar aşağıda gösterilmiştir.
| Özellik | BBE | MFS | GBS |
|---|---|---|---|
| Bilinç bozukluğu/pyramidal yol belirtileri | Var | Yok | Yok |
| Ana lezyon bölgesi | Santral (beyin sapı) + periferik | Periferik (baskın) | Periferik |
| Anti-GQ1b pozitiflik oranı | %68-80 | %83-100 | Yaklaşık %84)5) |
Diğer ayırıcı tanılar arasında Wernicke ensefalopatisi, beyin sapı vasküler hastalığı, multipl skleroz, nöromiyelitis optika, akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM), viral ensefalit, bakteriyel meningoensefalit, myastenia gravis, beyin sapı tümörü, botulizm ve Lyme hastalığı da dışlanmalıdır.
Anti-GQ1b antikor pozitifliği BBE hastalarında %68-80’dir ve negatif vakalar %20-30’dan fazladır2)5). BBE klinik bir tanıdır; tipik triad (dış göz kası felci, ataksi, bilinç bozukluğu veya hiperrefleksi) mevcutsa, antikor negatifliği tanıyı dışlamaz2).
BBE tedavisi ile ilgili randomize kontrollü çalışmalar şu anda mevcut değildir5)6). Birçok vaka kendiliğinden iyileşir ve prognoz nispeten iyidir. Tedavi, GBS kanıtlarından yola çıkılarak yapılır.
Şu anda BBE’ye yönelik randomize kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır5)6). IVIg ve plazma değişimi, GBS kanıtlarından yola çıkılarak kullanılmakla birlikte, nihai sonuç üzerindeki etkileri belirsizdir. Birçok vaka kendiliğinden iyileşir ve prognoz nispeten iyidir.
GQ1b gangliosidi, okülomotor (III), troklear (IV), abdusens (VI), glossofaringeal (IX) ve vagus (X) sinirlerinin paranodal bölgelerinde ve nöromüsküler kavşakta (NMJ) bol miktarda eksprese edilir. Okülomotor sinirlerin paranodal ve terminal bölgelerinde GQ1b, diğer kraniyal sinirlere göre daha yüksek yoğunlukta bulunur ve bu durum ekstraoküler kas felcinin ana nedenidir. GQ1b, periferik sinir dokusundaki gangliosidlerin yalnızca %5-6’sını oluşturmasına rağmen, kraniyal sinirlerde %11-13’ünü oluşturur 5).
Dorsal kök gangliyonundaki büyük hücrelerde (Ia nöronları) da bol miktarda bulunur ve duyusal girdinin bozulması yoluyla ataksi ve derin tendon reflekslerinde kayba neden olur.
Periferik Sinir Hasarı Mekanizması
Anti-GQ1b antikorlarına bağlı sinir terminal hasarı: III, IV ve VI. kraniyal sinirlerin terminal bölgelerinde presinaptik ve postsinaptik blokaj meydana gelir.
Dorsal kök gangliyonu Ia nöron hasarı: Duyusal girdi kaybı nedeniyle ataksi ve derin tendon reflekslerinde kayıp ortaya çıkar.
Node-paranodopati: Ranvier boğumunun işlev bozukluğu bölgesi olarak önerildiği yeni bir kavram. Ne “demiyelinizan” ne de “aksonal” tipte olmayan bir hasar şekli 5).
Santral hasar mekanizması (BBE'ye özgü)
Kan-beyin bariyerinin (BBB) yıkımı: BBE serumu, beyin mikrovasküler endotel hücrelerinde (BMEC’ler) mukozal pemfigoid sekresyonunu artırarak BBB’yi bozar (Saito ve ark. 2013 in vitro çalışması) 4)6). MFS serumu BBB’yi etkilemez ve BBB hasarının derecesi Fisher/BBE klinik fenotipini belirler.
Bilinç bozukluğunun oluşumu: Beyin sapı retiküler aktive edici sistemin hasarına bağlı 6).
Area postrema yolu: Beyin sapındaki area postremanın mikrodolaşımı, büyük moleküllere karşı nispeten yüksek geçirgenliğe sahiptir ve antikorların beyin sapına giriş yolu olarak işlev görür 6).
Otopsi vakalarında (nadir) beyin sapında perivasküler lenfosit infiltrasyonu, ödem ve glial nodüller görülür ve HLA-DR pozitif makrofaj/mikrogliaların yaygın upregülasyonu tüm beyin sapında belirgindir 1). Lezyonlar serebellar beyaz cevher, korpus kallozum, spinal gri cevher, arka kord ve spinal sinir köklerine de yayılabilir 1).
Imam ve ark. (2022) otopsisinde, temporal leptomeninkslerde fokal reaktif meningeal epitel proliferasyonu ve seyrek kronik inflamatuar hücreler saptandı. İmmünohistokimyada HLA-DR pozitif makrofaj/mikrogliaların yaygın upregülasyonu tüm beyin sapında belirgindi ve serebellar beyaz cevher, korpus kallozum, spinal gri cevher, arka kord ve spinal sinir köklerinde de mevcuttu 1).
Nüks sırasında anti-GQ1b antikor negatifliğinden diğer anti-gangliosid antikor pozitifliğine geçiş bildirilmiştir; tersine, negatiflikten 12 yıl sonra nüks ile pozitifleşme de rapor edilmiştir5). Anti-GQ1b antikor titresinin klinik seyri takip ettiği gözlemine dayanarak, seri anti-gangliosid testleri ile nüks tahmini olasılığı araştırılmaktadır5). MFS/BBE’de nüks oranı yaklaşık %14 olup, GBS’den (%4) daha yüksektir5).
581 vakanın dahil edildiği analizler de dahil olmak üzere çok sayıda çalışma, BBE, MFS ve GBS’nin sürekli bir spektrum oluşturduğuna dair kanıtlar biriktirmiştir4)5)6). BBE ve MFS’nin örtüşme tipi (Fisher-Bickerstaff overlap sendromu) raporları da artmaktadır.
Standart IVIg veya plazma değişimine yanıt vermeyen dirençli olgularda rituksimab (anti-CD20 monoklonal antikor) kullanıldığına dair raporlar bulunmakla birlikte, kanıt düzeyi olgu sunumu seviyesinde kalmaktadır5).
Ülseratif kolit (IBD) birlikteliği olan olgulardan elde edilen bulgulara göre, bağırsak-beyin ekseni (gut-brain axis) immün düzenleme bozukluğunun BBE’nin patogenezinde rol oynayabileceği öne sürülmektedir3). Mesalazin gibi non-biyolojik immünomodülatör ilaçlar ile nörolojik komplikasyonlar arasındaki ilişki de araştırılmaktadır3).
