Miller Fisher Sendromu (MFS), akut dış göz kası felci, ataksi ve tendon reflekslerinin kaybı üçlüsü ile karakterize otoimmün bir nöropatidir. Guillain-Barré sendromunun (GBS) bir alt tipi olarak sınıflandırılır.
Charles Miller Fisher ilk kez 1956’da ayrıntılı olarak tanımlamıştır. James Collier’ın 1932’de üçlüyü zaten tanımladığı belirtilmektedir1). MFS, anti-GQ1b antikor sendromu spektrumunda yer alır ve GBS, Bickerstaff beyin sapı ensefaliti ve akut oftalmopleji (ataksisiz tip) ile birlikte bir hastalık grubu oluşturur.
Epidemiyoloji aşağıdaki gibidir:
MFS genellikle tek fazlı (monofazik) ve kendi kendini sınırlayan bir seyir izler.
Dünya çapında prevalansı milyonda 1 kişi, insidansı ise 0.09/100.000 kişi olup nadir bir hastalıktır1, 2). Ancak Doğu Asya’da GBS vakalarının %17-25’ini oluştururken, Avrupa ve Amerika’da bu oran yaklaşık %5’tir, bu nedenle prevalansı daha yüksektir1).
Çoğu, üst solunum yolu enfeksiyonundan yaklaşık bir hafta sonra çift görme veya dengesizlik (ataksi) ile başlar. Başlangıçtan 1-2 hafta sonra ilerleme gösterir ve ardından kendiliğinden iyileşme eğilimi gösterir.
Başlıca subjektif semptomlar aşağıda listelenmiştir:
MFS üçlüsü ile ilişkili temel klinik bulgular aşağıda gösterilmiştir.
Göz Kaslarında Felç
Dış göz kaslarında felç: Genellikle iki taraflı ve simetriktir. Tek taraflı olgular %27-31 oranında görülür4).
İç göz kası tutulumu (gözbebeği bozukluğu): Olguların yaklaşık yarısında ortaya çıkar. Gözbebeği büyümesi, ışık refleksi kaybı ve akomodasyon bozukluğu ile seyreder.
Pitoz (göz kapağı düşüklüğü): Üçlü dışında bir bulgu olarak görülebilir.
Ataksi
Gövde ve ekstremite ataksisi: Şiddeti değişkendir. Hastaların %30’u bağımsız yürüyemeyecek kadar ileri ataksi gösterir. Tandem yürüyüş yapamazlar.
Başlangıç sonrası seyir: Yaklaşık 1 ay içinde remisyon eğilimi gösterir.
Derin tendon reflekslerinin kaybı
Derin tendon reflekslerinin kaybı: Bu sendrom için nispeten karakteristik kabul edilir. %12-31’inde refleksler korunabilir.
Başlangıç sonrası seyir: Ataksi ve oftalmoplejiden daha geç iyileşme eğilimi gösterir.
İyileşme sırası: Ataksi → göz kası felci → tendon reflekslerinin kaybı sırasıyla düzelir1). Ataksi yaklaşık 1 ayda, dış göz kası felci yaklaşık 3 ayda düzelir ve genellikle 6 ay içinde çoğu hasta sekel kalmadan iyileşir.
MFS/GBS örtüşme sendromu: MFS vakalarının %5.6-7.1’inde ekstremite güçsüzlüğü eşlik eder2).
İnkomplet MFS: Ataksisiz akut oftalmopleji (acute ophthalmoplegia without ataxia), anti-GQ1b antikor sendromunun bir formu olarak kabul edilir5).
İyileşme ataksi (yaklaşık 1 ay) → göz kası felci (yaklaşık 3 ay) → tendon reflekslerinin kaybı sırasıyla ilerler1). Genellikle 6 ay içinde çoğu hasta sekel kalmadan iyileşir.
Moleküler taklit (molecular mimicry) ana patogenez mekanizmasıdır. Patojenin lipooligosakkaritleri, insan gangliozid GQ1b’ye yapısal olarak benzer ve çapraz reaktif anti-GQ1b antikorlarını indükler.
Öncül enfeksiyonlar ve patojenler:
Aşı ile ilişkili: COVID-19 aşısı (BNT162b2, ChAdOx1, inaktive aşı), grip aşısı, pnömokok aşısı sonrası gelişim bildirilmiştir5, 6, 7).
Başlıca öncül enfeksiyonlar ve tetikleyiciler aşağıda özetlenmiştir:
| Tetikleyici türü | Temsili patojenler/preparatlar |
|---|---|
| Bakteriyel enfeksiyon | C. jejuni, H. influenzae |
| Viral enfeksiyon | Sitomegalovirüs, EBV, suçiçeği-zoster virüsü |
| Aşı | COVID-19 aşısı, grip aşısı |
| Otoimmün/neoplastik | Tiroid hastalığı, SLE, maligniteler (akciğer kanseri, Burkitt lenfoma vb.)3) |
Genetik risk faktörleri: HLA-DR2 ile tekrarlayan Miller Fisher sendromu arasında bir ilişki olduğu öne sürülmüştür4).
MFS hastalarının %76’sında öncesinde üst solunum yolu enfeksiyonu görülür. Ayrıca COVID-19 aşısı (mRNA aşısı, inaktif aşı) ve grip aşısı sonrası gelişen birden fazla vaka bildirilmiştir5, 6, 7). Ancak aşı sonrası MFS’nin tüm vakalarda iyi prognozlu olduğu da rapor edilmiştir7).
MFS tanısı temel olarak klinik tanıdır ve üçlü bulguların (oftalmopleji, ataksi, arefleksi) doğrulanması ve diğer hastalıkların dışlanması ile yapılır.
Serum anti-GQ1b IgG antikoru en önemli tanısal yardımcı testtir.
| Test | Duyarlılık | Özgüllük |
|---|---|---|
| Serum anti-GQ1b IgG antikoru | 92% | 97%1) |
| BOS anti-GQ1b antikoru | 20% | 100%1) |
BOS incelemesi: Protein-hücre ayrışması (albümin artışı, normal hücre sayısı) görülür. Ancak bu, nöroimmün hastalıklarda ortak bir bulgudur.
Nörogörüntüleme (kafa MRG): Genellikle normaldir. Nadiren serebellum, serebellar pedinkül ve mezensefalonda nonspesifik anormallikler veya beyin sapı kontrastlanması görülebilir.
Sinir iletim çalışması: Çoğu vakada normaldir.
Aşağıdaki hastalıklarla ayırıcı tanı önemlidir:
MFS kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır ve solunum fonksiyonu korunan olgularda destekleyici tedavi (semptomatik tedavi) yeterli olabilir. Çoğu olgu kendiliğinden düzelir ve prognoz iyidir.
Etkili bir tedavi kanıtlanmamış olmakla birlikte, aşağıdaki immünoterapiler kullanılmaktadır.
IVIG Tedavisi
Endikasyon: Şiddetli ve hayatı tehdit eden vakalar (solunum depresyonu, MFS/GBS örtüşmesi, Bickerstaff beyin sapı ensefaliti) 1)
Doz: 2 g/kg vücut ağırlığı, 5 güne bölünmüş dozlar halinde (400 mg/kg/gün × 5 gün) 3)
Etki: MFS için randomize kontrollü çalışma yapılmamıştır. Retrospektif çalışmalar sonuç üzerinde büyük bir etki göstermemekle birlikte, göz kası felcinde iyileşme başlangıcını hafifçe hızlandırdığı (hastalık başlangıcından sonra 13.5 günden 12.0 güne) bildirilmiştir.
Plazma Değişimi Tedavisi
Endikasyon: IVIG kullanımının zor olduğu durumlar, ilerleyici GBS vakaları, ilerleyici Bickerstaff beyin sapı ensefaliti vakaları
Etki: Vaka raporlarında başarılı örnekler bulunmakla birlikte, retrospektif çalışmalar önemli bir fayda göstermemiştir. Anti-GQ1b antikorlarının uzaklaştırılması amacıyla immünadsorpsiyon tedavisi ile birlikte denenmektedir.
IVMP’nin ek kullanımı: Sadece IVIG ile yeterli iyileşme sağlanamayan olgularda metilprednizolon puls tedavisinin (IVMP) eklendiği vaka raporları bulunmaktadır8).
Çoğu kendiliğinden iyileşen, kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır. IVIG, göz kası felcinin iyileşmesini biraz hızlandırabilir, ancak retrospektif çalışmalar sonuç üzerinde büyük bir etki göstermemiştir. Bununla birlikte, GBS veya Bickerstaff beyin sapı ensefalitine ilerleme durumunda IVIG veya plazma değişimi önerilir1).
C. jejuni ve H. influenzae gibi patojenlerin lipooligosakkaritleri, gangliyozid GQ1b ile yapısal benzerlik gösterir ve enfeksiyondan sonra çapraz reaktif anti-GQ1b IgG antikorları indüklenir.
GQ1b aşağıdaki bölgelerde bol miktarda eksprese edilir ve her bir lokalizasyon farklı klinik semptomları açıklar.
GT1a, glossofaringeal ve vagus sinirlerinde bol miktarda eksprese edilir. Anti-GT1a pozitif GBS’de kraniyal sinir felci (oküler kas felci %57, fasiyal felç %57, bulber felç %70) bildirilmiş olup %39’u mekanik ventilasyon gerektirmiştir8).
Hem periferik (kas iğciği afferent yolunda kayıp) hem de santral (anti-serebellar antikor) mekanizmalar rol oynayabilir.
Liang ve ark. (2022) 10 vakalık bir kapsam incelemesi yaparak COVID-19 aşısı sonrası MFS’nin klinik tablosunu özetlemiştir7).
Ortalama yaş 63.5, %80 erkek, aşıdan semptom başlangıcına kadar medyan 13 gün. BOS’ta protein-sitoloji ayrışması %88.9, anti-gangliosid antikor pozitifliği %62.5. Tüm vakaların prognozu iyiydi7).
mRNA aşısı (BNT162b2) sonrası MFS’de, SARS-CoV-2 spike proteininin sialik asit aracılığıyla gangliosidlere afinite göstermesi patofizyolojik mekanizma olarak dikkat çekmektedir6).
Anti-GQ1b antikor sendromunun %27-31’inde oküler kas felcinin tek taraflı olduğu bilinmektedir 4).
Pan ve ark. (2025) tarafından yapılan 18 vakalık sistematik derlemede, ortanca yaş 31 ve erkek baskınlığı (13/18) saptanmıştır. Çocuklarda %44.4 tek taraflı oküler kas felci görülürken, yetişkinlerde bu oran %5.7’de kalmıştır. Çoğu vaka 3 ay içinde iyileşmiştir 4).
Sadece IVIG ile iyileşmesi uzayan vakalara ek olarak IVMP uygulanan vaka raporları mevcuttur 8). İyileşmeyi hızlandırıcı etki olasılığı öne sürülmüş olsa da, kanıt düzeyi vaka raporu seviyesinde kalmaktadır.
Tekrarlama oranı %11-14 olarak bildirilmiş olup, HLA-DR2 ile ilişki öne sürülmektedir 1). Tekrarlama, ilk ataktan daha hafif (sadece oküler kas felci gibi) olabilir ve sadece konservatif tedavi ile 1 ay içinde tam iyileşen vakalar bildirilmiştir 1).
Gebelikte MFS raporları son derece nadirdir. Hem IVIG hem de plazma değişimi kullanımı rapor edilmiştir ve perinatal komplikasyon bildirilmemiştir9).
