La sindrome di Miller Fisher (MFS) è una neuropatia autoimmune caratterizzata dalla triade di oftalmoplegia esterna acuta, atassia e areflessia tendinea. È classificata come una variante della sindrome di Guillain-Barré (GBS).
Nel 1956 Charles Miller Fisher ne fece la prima descrizione dettagliata. Si ritiene che James Collier avesse già definito la triade nel 1932 1). La MFS fa parte dello spettro della sindrome da anticorpi anti-GQ1b e forma un gruppo di malattie con GBS, encefalite del tronco encefalico di Bickerstaff e oftalmoplegia acuta (forma senza atassia).
L’epidemiologia è la seguente.
La MFS ha spesso un decorso monofasico e autolimitante.
La prevalenza mondiale è di 1 persona per milione di abitanti, l’incidenza è di 0,09 per 100.000, rendendola una malattia rara1, 2). Tuttavia, nell’Asia orientale rappresenta il 17-25% dei casi di GBS, rispetto a circa il 5% in Europa e Nord America, indicando una prevalenza più elevata1).
La maggior parte dei casi esordisce con diplopia o instabilità (atassia) circa una settimana dopo un’infezione delle vie respiratorie superiori. Dopo una progressione di 1-2 settimane, si osserva una tendenza alla remissione spontanea.
I principali sintomi soggettivi sono elencati di seguito.
Di seguito sono riportati i reperti clinici rappresentativi associati alla triade della MFS.
Oftalmoplegia
Oftalmoplegia esterna : solitamente bilaterale e simmetrica. Unilaterale nel 27-31% dei casi4).
Disturbo dei muscoli intrinseci (disturbo pupillare) : compare in circa la metà dei casi. Si presenta con midriasi, perdita del riflesso fotomotore e disturbo dell’accomodazione.
Ptosi : può essere osservata come reperto al di fuori della triade.
Atassia
Atassia del tronco e degli arti: gravità variabile. Il 30% dei pazienti presenta atassia tale da non poter camminare autonomamente. Impossibilità di camminare in tandem (punta-tacco).
Decorso dopo l’esordio: tendenza alla remissione in circa un mese.
Abolizione dei riflessi tendinei
Abolizione dei riflessi osteotendinei profondi: considerata relativamente caratteristica di questa sindrome. Nel 12-31% dei casi i riflessi possono essere conservati.
Decorso dopo l’esordio: il recupero tende a essere più lento rispetto all’atassia e all’oftalmoplegia.
Ordine di recupero: atassia → oftalmoplegia → areflessia tendinea in quest’ordine1). L’atassia si risolve in circa 1 mese, l’oftalmoplegia esterna in circa 3 mesi, e la maggior parte dei casi guarisce senza sequele in circa 6 mesi.
Sindrome di sovrapposizione MFS/GBS: il 5,6-7,1% dei casi di MFS presenta debolezza muscolare degli arti associata2).
MFS incompleto: l’oftalmoplegia acuta senza atassia è riconosciuta come una forma della sindrome da anticorpi anti-GQ1b5).
Il recupero procede nell’ordine: atassia (circa 1 mese) → oftalmoplegia (circa 3 mesi) → areflessia tendinea1). La maggior parte dei pazienti guarisce senza sequele in circa 6 mesi.
Il mimetismo molecolare (molecular mimicry) è il principale meccanismo patogenetico. I lipooligosaccaridi dei patogeni sono strutturalmente simili al ganglioside umano GQ1b, inducendo anticorpi anti-GQ1b cross-reattivi.
Infezione precedente e patogeni :
Correlato ai vaccini: Sono stati riportati casi dopo vaccinazione anti-COVID-19 (BNT162b2, ChAdOx1, vaccino inattivato), vaccino antinfluenzale e vaccino antipneumococcico5, 6, 7).
Le principali infezioni pregresse e fattori scatenanti sono riassunti di seguito.
| Tipo di fattore scatenante | Patogeni/preparati rappresentativi |
|---|---|
| Infezione batterica | C. jejuni, H. influenzae |
| Infezione virale | Citomegalovirus, EBV, virus varicella-zoster |
| Vaccino | Vaccino COVID-19, vaccino antinfluenzale |
| Autoimmune e neoplastico | Malattie tiroidee, LES, tumori maligni (cancro polmonare, linfoma di Burkitt, ecc.) 3) |
Fattori di rischio genetici : È stato suggerito un’associazione tra HLA-DR2 e MFS ricorrente4).
Nel 76% dei pazienti con MFS si riscontra una precedente infezione delle vie respiratorie superiori. Sono stati inoltre riportati diversi casi di insorgenza dopo vaccinazione anti-COVID-19 (vaccino a mRNA, vaccino inattivato) o antinfluenzale5, 6, 7). Tuttavia, secondo alcuni studi, la prognosi della MFS post-vaccinale è favorevole in tutti i casi7).
La diagnosi di MFS si basa sulla diagnosi clinica, con la conferma della triade (oftalmoplegia, atassia, areflessia) e l’esclusione di altre malattie.
L’anticorpo sierico anti-GQ1b IgG è il test diagnostico accessorio più importante.
| Esame | Sensibilità | Specificità |
|---|---|---|
| Anticorpi sierici anti-GQ1b IgG | 92% | 97%1) |
| Anticorpi anti-GQ1b nel liquido cerebrospinale | 20% | 100%1) |
Esame del liquido cefalorachidiano: dissociazione albumino-citologica (aumento dell’albumina, conta cellulare normale). Tuttavia, si tratta di un reperto comune nelle malattie neuroimmuni.
Neuroimaging (RM encefalo): generalmente normale. Raramente si possono osservare anomalie aspecifiche del cervelletto, dei peduncoli cerebellari medi o del mesencefalo, o enhancement del tronco encefalico.
Studi di conduzione nervosa: nella maggior parte dei casi normali.
È importante differenziare dalle seguenti malattie.
La MFS è una malattia autolimitante; nei casi in cui la funzione respiratoria è preservata, può essere sufficiente una terapia di supporto (trattamento sintomatico). La maggior parte dei casi va incontro a remissione spontanea e la prognosi è buona.
Non esiste un trattamento efficace stabilito, ma vengono utilizzate le seguenti immunoterapie.
Terapia con immunoglobuline endovenose (IVIG)
Indicazioni : casi gravi, casi pericolosi per la vita (depressione respiratoria, sovrapposizione MFS/GBS, encefalite del tronco encefalico di Bickerstaff) 1)
Dosaggio : 2 g/kg di peso corporeo suddivisi in 5 giorni (400 mg/kg/giorno × 5 giorni) 3)
Efficacia : Nessuno studio randomizzato controllato è stato condotto per la MFS. Studi retrospettivi non mostrano un grande impatto sull’esito, ma riportano un lieve anticipo dell’inizio del recupero dell’oftalmoplegia (13,5 giorni → 12,0 giorni dall’esordio).
Plasmaferesi
Indicazioni : casi con difficoltà nell’uso di IVIG, casi di progressione di GBS, casi di progressione di encefalite del tronco encefalico di Bickerstaff
Efficacia : In case report ci sono successi, ma studi retrospettivi non mostrano un beneficio significativo. Viene tentata insieme all’immunoassorbimento per rimuovere gli anticorpi anti-GQ1b.
Uso aggiuntivo di IVMP : Sono stati riportati casi in cui, in pazienti con recupero insufficiente con sola IVIG, è stata aggiunta la terapia pulsata con metilprednisolone (IVMP)8).
Si tratta di una malattia autolimitante che nella maggior parte dei casi si risolve spontaneamente. Le IVIG possono accelerare leggermente il recupero dell’oftalmoplegia, ma gli studi retrospettivi non hanno dimostrato un impatto significativo sull’esito. Tuttavia, in caso di progressione verso GBS o encefalite del tronco encefalico di Bickerstaff, si raccomandano IVIG o plasmaferesi 1).
I lipooligosaccaridi di patogeni come C. jejuni e H. influenzae sono strutturalmente simili al ganglioside GQ1b, inducendo dopo l’infezione anticorpi IgG anti-GQ1b cross-reattivi.
GQ1b è abbondantemente espresso nei seguenti siti, ciascuna localizzazione spiega diversi sintomi clinici.
GT1a è abbondantemente espresso nei nervi glossofaringeo e vago. Nella GBS anti-GT1a positiva, sono state riportate paralisi dei nervi cranici (paralisi oculomotoria 57%, paralisi facciale 57%, paralisi bulbare 70%) e il 39% ha richiesto ventilazione artificiale 8).
Possono essere coinvolti sia meccanismi periferici (deficit delle afferenze dei fusi neuromuscolari) che centrali (anticorpi anti-cerebellari).
Liang et al. (2022) hanno condotto una revisione di scoping di 10 casi e hanno riassunto le caratteristiche cliniche della MFS post-vaccino COVID-197).
Età media 63,5 anni, 80% maschi, mediana dalla vaccinazione all’esordio 13 giorni. Dissociazione proteico-citologica del liquor 88,9%, anticorpi anti-ganglioside positivi 62,5%. Tutti i casi hanno avuto una buona prognosi7).
Nella MFS dopo vaccino a mRNA (BNT162b2), la proteina spike di SARS-CoV-2 mostra affinità per i gangliosidi tramite l’acido sialico, considerato un meccanismo patogenetico6).
È noto che il 27-31% dei pazienti con sindrome da anticorpi anti-GQ1b presenta oftalmoplegia unilaterale4).
In una revisione sistematica di 18 casi di Pan et al. (2025), l’età mediana era di 31 anni, con predominanza maschile (13/18). Nei bambini, il 44,4% presentava oftalmoplegia unilaterale, rispetto al solo 5,7% negli adulti. La maggior parte è guarita entro 3 mesi4).
Sono stati riportati casi in cui è stata aggiunta IVMP in pazienti con recupero prolungato con sola IVIG8). È stato suggerito un possibile effetto di accelerazione del recupero, ma il livello di evidenza rimane limitato a segnalazioni di casi.
Il tasso di recidiva è dell’11-14% ed è stato suggerito un legame con HLA-DR21). Le recidive possono essere più lievi del primo episodio (ad esempio, solo oftalmoplegia) e sono stati riportati casi di recupero completo entro 1 mese con solo trattamento conservativo1).
Le segnalazioni di MFS in gravidanza sono estremamente rare. Sono stati riportati sia l’uso di IVIG che la plasmaferesi, senza complicanze perinatali segnalate 9).
