A Síndrome de Miller Fisher (Miller Fisher Syndrome; MFS) é uma neuropatia autoimune aguda caracterizada pela tríade: oftalmoplegia externa, ataxia e arreflexia tendinosa. É classificada como um subtipo da Síndrome de Guillain-Barré (GBS).
Foi descrita detalhadamente pela primeira vez por Charles Miller Fisher em 1956. Acredita-se que James Collier já havia definido a tríade em 19321). A MFS está incluída no espectro da síndrome do anticorpo anti-GQ1b, formando um grupo de doenças com GBS, encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff e oftalmoplegia aguda (tipo sem ataxia).
Epidemiologia é a seguinte:
A MFS geralmente tem um curso monofásico e autolimitado.
A prevalência mundial é de 1 por milhão de pessoas, com incidência de 0,09 por 100.000, sendo uma doença rara1, 2). No entanto, no Leste Asiático, representa 17-25% dos casos de GBS, maior do que os cerca de 5% na Europa e América1).
Geralmente surge cerca de uma semana após uma infecção do trato respiratório superior, com diplopia ou tontura (ataxia). Após progredir por 1–2 semanas, tende a remissão espontânea.
Os principais sintomas subjetivos são os seguintes:
Abaixo estão os principais achados clínicos associados à tríade da Sd. Miller Fisher.
Paralisia dos Músculos Oculares
Paralisia dos músculos extraoculares: Geralmente bilateral e simétrica. Unilateral é observada em 27–31% dos casos4).
Comprometimento dos músculos intraoculares (distúrbio pupilar): Ocorre em cerca de metade dos casos. Manifesta-se com midríase, perda do reflexo fotomotor e distúrbio de acomodação.
Ptose: Pode ser observada como achado além da tríade.
Ataxia
Ataxia de tronco e membros: Gravidade variável. 30% dos pacientes apresentam ataxia tão grave que não conseguem andar sozinhos. Incapacidade de andar em tandem.
Evolução após o início: Tende à remissão em cerca de 1 mês.
Perda de reflexos tendinosos
Perda de reflexos tendinosos profundos: Considerada relativamente característica desta síndrome. Em 12-31% dos casos, os reflexos podem estar preservados.
Evolução após o início: A recuperação tende a ser mais lenta que a ataxia e a oftalmoplegia.
Ordem de recuperação: Ataxia → paralisia dos músculos oculares → perda dos reflexos tendinosos, recuperam-se nessa ordem1). A ataxia melhora em cerca de 1 mês, a paralisia dos músculos extraoculares em cerca de 3 meses, e a maioria se recupera sem sequelas em cerca de 6 meses.
Síndrome de sobreposição MFS/GBS: 5,6–7,1% dos casos de MFS apresentam fraqueza nos membros2).
MFS incompleto: A oftalmoplegia aguda sem ataxia (acute ophthalmoplegia without ataxia) é reconhecida como uma forma da síndrome do anticorpo anti-GQ1b5).
A recuperação ocorre na ordem: ataxia (cerca de 1 mês) → paralisia dos músculos oculares (cerca de 3 meses) → perda dos reflexos tendinosos1). A maioria dos pacientes se recupera sem sequelas em cerca de 6 meses.
Mimetismo molecular (molecular mimicry) é o principal mecanismo de patogênese. Os lipooligossacarídeos do patógeno são estruturalmente semelhantes ao gangliosídeo GQ1b humano, induzindo anticorpos anti-GQ1b reativos cruzados.
Infecção prévia e patógenos:
Relacionado à vacina: Foi relatado ocorrência após vacinação contra COVID-19 (BNT162b2, ChAdOx1, vacina inativada), vacina contra gripe e vacina pneumocócica5, 6, 7).
Abaixo está um resumo das principais infecções e gatilhos anteriores.
| Tipo de gatilho | Patógenos ou preparações típicas |
|---|---|
| Infecção bacteriana | C. jejuni, H. influenzae |
| Infecção viral | Citomegalovírus, EBV, vírus varicela-zóster |
| Vacinas | Vacina COVID-19, vacina contra gripe |
| Autoimune/neoplásico | Doenças da tireoide, LES, neoplasias malignas (câncer de pulmão, linfoma de Burkitt, etc.) 3) |
Fatores de risco genéticos: Sugere-se uma associação entre HLA-DR2 e síndrome de Miller-Fisher recorrente 4).
76% dos pacientes com MFS apresentam infecção prévia do trato respiratório superior. Vários casos também foram relatados após vacinas contra COVID-19 (vacina de mRNA e vacina inativada) e vacina contra influenza 5, 6, 7). No entanto, há relatos de que o prognóstico da MFS pós-vacinação é bom em todos os casos 7).
O diagnóstico da Sd. de Miller Fisher (MFS) é baseado no diagnóstico clínico, confirmando a tríade (oftalmoplegia, ataxia, arreflexia) e excluindo outras doenças.
Anticorpo IgG anti-GQ1b sérico é o exame auxiliar diagnóstico mais importante.
| Exame | Sensibilidade | Especificidade |
|---|---|---|
| Anticorpo IgG anti-GQ1b sérico | 92% | 97%1) |
| Anticorpo anti-GQ1b no líquido cefalorraquidiano | 20% | 100%1) |
Exame do líquido cefalorraquidiano: Mostra dissociação proteína-célula (aumento de albumina com contagem celular normal). No entanto, este é um achado comum em doenças neuroimunes.
Neuroimagem (RM de crânio): Geralmente normal. Raramente, há anormalidades inespecíficas no cerebelo, pedúnculos cerebelares ou mesencéfalo, ou realce do tronco encefálico.
Estudo de condução nervosa: Normal na maioria dos casos.
É importante diferenciar das seguintes doenças.
A SFS é uma doença autolimitada e, em casos com função respiratória preservada, terapia de suporte (terapia sintomática) pode ser suficiente. A maioria dos casos apresenta remissão espontânea e o prognóstico é bom.
Nenhum tratamento eficaz foi estabelecido, mas as seguintes imunoterapias são utilizadas.
Terapia com IVIG
Indicações: Casos graves e com risco de vida (depressão respiratória, sobreposição MFS/GBS, encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff) 1)
Dose: 2 g/kg de peso corporal dividido em 5 dias (400 mg/kg/dia × 5 dias) 3)
Eficácia: Nenhum ECR para MFS foi realizado. Estudos retrospectivos mostram nenhum grande impacto no desfecho, mas há relatos de um ligeiro adiantamento no início da recuperação da oftalmoplegia (de 13,5 dias para 12,0 dias após o início).
Terapia de Troca Plasmática
Indicações: Casos de difícil uso de IVIG, casos progressivos de GBS, casos progressivos de encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff
Eficácia: Há relatos de casos bem-sucedidos, mas estudos retrospectivos não demonstraram benefício significativo. É tentada juntamente com a terapia de imunoabsorção para remover anticorpos anti-GQ1b.
Uso adicional de IVMP: Há relatos de casos de adição de pulsoterapia com metilprednisolona (IVMP) em pacientes com recuperação insuficiente apenas com IVIG8).
É uma doença autolimitada que geralmente remite espontaneamente. A IVIG pode acelerar ligeiramente a recuperação da oftalmoplegia, mas estudos retrospectivos não mostraram grande impacto no desfecho. No entanto, se houver progressão para SGB ou encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff, recomenda-se IVIG ou plasmaférese 1).
Lipooligossacarídeos de patógenos como C. jejuni e H. influenzae são estruturalmente semelhantes ao gangliosídeo GQ1b, induzindo anticorpos IgG anti-GQ1b reativos cruzados após a infecção.
O GQ1b é abundantemente expresso nos seguintes locais, e cada localização explica diferentes sintomas clínicos.
O GT1a é abundantemente expresso nos nervos glossofaríngeo e vago. Na SGB anti-GT1a positiva, foram relatadas paralisias de nervos cranianos (oftalmoplegia 57%, paralisia facial 57%, paralisia bulbar 70%), e 39% necessitaram de ventilação mecânica 8).
Ambos os mecanismos periférico (déficit aferente do fuso muscular) e central (anticorpos anti-cerebelo) podem estar envolvidos.
Liang et al. (2022) realizaram uma revisão de escopo de 10 casos e resumiram as características clínicas da MFS pós-vacina contra COVID-197).
Idade média de 63,5 anos, 80% homens, mediana de 13 dias da vacina ao início dos sintomas. Dissociação proteico-celular no líquor em 88,9%, anticorpos antigangliosídeos positivos em 62,5%. Todos os casos tiveram bom prognóstico7).
Na MFS após a vacina de mRNA (BNT162b2), a proteína spike do SARS-CoV-2 demonstra afinidade por gangliosídeos via ácido siálico, sendo este um mecanismo patogênico de destaque 6).
Sabe-se que 27-31% da síndrome de anticorpos anti-GQ1b apresenta oftalmoplegia unilateral 4).
Pan et al. (2025) realizaram uma revisão sistemática de 18 casos, com idade mediana de 31 anos e predominância masculina (13/18). Em crianças, 44,4% apresentaram oftalmoplegia unilateral, enquanto em adultos foi de apenas 5,7%. A maioria se recuperou em até 3 meses4).
Há relatos de casos de administração adicional de IVMP em pacientes cuja recuperação é prolongada apenas com IVIG 8). Sugere-se um possível efeito de aceleração da recuperação, mas o nível de evidência se limita a relatos de casos.
A taxa de recorrência é de 11 a 14% e sugere-se associação com HLA-DR21). A recorrência pode ser mais leve que o episódio inicial (apenas paralisia dos músculos oculares, por exemplo), e há relatos de recuperação completa em até um mês apenas com tratamento conservador1).
Relatos de MFS durante a gravidez são extremamente raros. Tanto IVIG quanto plasmaférese foram relatados, sem complicações perinatais 9).
