سندرم میلر فیشر

نکات کلیدی در یک نگاه

سندرم میلر فیشر (MFS) زیرگروهی از سندرم گیلن باره است که با سه علامت فلج عضلات چشم، آتاکسی و فقدان رفلکس تاندونی مشخص می‌شود.
در ۸۰ تا ۹۰ درصد بیماران، آنتی‌بادی ضد GQ1b در سرم مثبت است که شاخص مهم تشخیصی محسوب می‌شود.
معمولاً حدود یک هفته پس از عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (۷۶٪) یا عفونت گوارشی شروع می‌شود.
بیشتر موارد خودمحدودشونده هستند؛ آتاکسی حدود یک ماه و فلج عضلات خارج چشمی حدود سه ماه بهبود می‌یابد.
در موارد پیشرفت به GBS یا آنسفالیت ساقه مغز بیکرستاف، درمان با ایمونوگلوبولین وریدی (IVIG) یا پلاسمافرز توصیه می‌شود.
شیوع جهانی حدود ۱ نفر در هر میلیون نفر است و در شرق آسیا ۱۷ تا ۲۵ درصد موارد GBS را تشکیل می‌دهد که نسبت به اروپا و آمریکا (۵٪) بیشتر است.
نرخ عود ۱۱ تا ۱۴ درصد گزارش شده است و ارتباط با HLA-DR2 مطرح شده است.

۱. سندرم میلر فیشر چیست؟

سندرم میلر فیشر (Miller Fisher Syndrome; MFS) یک نوروپاتی خودایمنی است که با سه علامت اصلی فلج حاد عضلات خارج چشمی، آتاکسی و از دست رفتن رفلکس‌های تاندونی مشخص می‌شود. این سندرم به عنوان زیرگروهی از سندرم گیلن باره (GBS) طبقه‌بندی می‌شود.

چارلز میلر فیشر برای اولین بار در سال ۱۹۵۶ این سندرم را به طور دقیق گزارش کرد. گفته می‌شود که جیمز کولیر در سال ۱۹۳۲ سه علامت اصلی را تعریف کرده بود¹⁾. MFS بخشی از طیف سندرم آنتی‌بادی ضد GQ1b است و همراه با GBS، آنسفالیت ساقه مغز بیکرستاف و افتالمپلژی حاد (نوع بدون آتاکسی) یک گروه از بیماری‌ها را تشکیل می‌دهد.

همه‌گیرشناسی به شرح زیر است:

شیوع جهانی: حدود ۱ نفر در هر یک میلیون نفر¹⁾
میزان بروز: 0.09 در 100,000 نفر²⁾
نسبت به GBS: در غرب حدود 5٪، در شرق آسیا 17-25٪¹⁾
نسبت جنسی: 2:1 به نفع مردان
میانگین سن شروع: 40 سال. در تمام سنین دیده می‌شود
میزان عود: 11-14٪¹⁾

MFS اغلب یک دوره تک فازی (monophasic) و خود محدود شونده دارد.

Q سندرم میلر فیشر چقدر نادر است؟

شیوع جهانی آن ۱ نفر در هر یک میلیون نفر و بروز آن ۰.۰۹ در ۱۰۰,۰۰۰ نفر است که بیماری نادری محسوب می‌شود^{1, 2)}. با این حال، در شرق آسیا ۱۷ تا ۲۵٪ از موارد GBS را تشکیل می‌دهد که در مقایسه با حدود ۵٪ در اروپا و آمریکا شیوع بالاتری دارد¹⁾.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Juyuan Pan, Ningyu Zheng, Dan Yu et al. Unilateral ophthalmoplegia in anti-GQ1b antibody syndrome: case report and systematic literature review. Frontiers in Immunology. 2025 Oct 10; 16:1669821. Figure 1. PMCID: PMC12549634. License: CC BY.

تصویری که سه علامت اصلی سندرم میلر فیشر را نشان می‌دهد: افتالموپلژی، آتاکسی و آرفلکسی

علائم ذهنی

بیشتر موارد حدود یک هفته پس از عفونت دستگاه تنفسی فوقانی با دوبینی یا سرگیجه (آتاکسی) شروع می‌شود. پس از ۱ تا ۲ هفته پیشرفت، تمایل به بهبود خودبه‌خودی نشان می‌دهد.

علائم اصلی ذهنی به شرح زیر است:

دوبینی: شایع‌ترین علامت اولیه (۶۵٪)
اختلال راه رفتن و سرگیجه: در ۳۲٪ موارد دیده می‌شود
پارستزی: در ۱۴٪ موارد دیده می‌شود
سایر موارد: پتوز، اختلال هوشیاری، ضعف اندام‌ها، دیسفاژی، علائم بولبار، فوتوفوبیا، سرگیجه، تاری دید، سردرد، فلج عصب صورت

یافته‌های بالینی

یافته‌های بالینی مشخصه مرتبط با سه‌گانه MFS در زیر آورده شده است.

فلج عضلات چشم

فلج عضلات خارج چشمی: معمولاً دوطرفه و متقارن. یک‌طرفه در ۲۷ تا ۳۱٪ موارد دیده می‌شود⁴⁾.

درگیری عضلات داخلی چشم (اختلال مردمک): در حدود نیمی از موارد رخ می‌دهد. با گشادی مردمک، از بین رفتن رفلکس نوری و اختلال تطابق همراه است.

پتوز (افتادگی پلک): ممکن است به عنوان یافته‌ای غیر از سه‌گانه مشاهده شود.

آتاکسی (ناهماهنگی حرکتی)

آتاکسی تنه و اندام‌ها: شدت آن متغیر است. ۳۰٪ از بیماران دچار آتاکسی به حدی هستند که قادر به راه رفتن مستقل نیستند. قادر به راه رفتن پاشنه به پنجه نیستند.

سیر پس از شروع: تمایل به بهبودی در حدود یک ماه نشان می‌دهد.

از بین رفتن رفلکس تاندونی

از بین رفتن رفلکس عمقی تاندون: نسبتاً مشخصه این سندرم در نظر گرفته می‌شود. در ۱۲ تا ۳۱٪ موارد، رفلکس‌ها ممکن است حفظ شوند.

سیر پس از شروع: تمایل به بهبودی دیرتر از آتاکسی و افتالموپلژی دارد.

ترتیب بهبودی: آتاکسی → فلج عضلات چشم → از بین رفتن رفلکس‌های تاندونی به ترتیب بهبود می‌یابند¹⁾. آتاکسی حدود یک ماه و فلج عضلات خارج چشمی حدود سه ماه بهبود می‌یابد و تقریباً در شش ماه بیشتر موارد بدون عارضه بهبود می‌یابند.

سندرم هم‌پوشانی MFS/GBS: ۵.۶ تا ۷.۱٪ موارد MFS با ضعف عضلات اندام همراه است²⁾.

MFS ناقص: فلج حاد عضلات چشم بدون آتاکسی (acute ophthalmoplegia without ataxia) به عنوان یکی از انواع سندرم آنتی‌GQ1b آنتی‌بادی شناخته می‌شود⁵⁾.

Q علائم سندرم میلر فیشر به چه ترتیبی بهبود می‌یابند؟

بهبودی به ترتیب آتاکسی (حدود یک ماه) → فلج عضلات چشم (حدود سه ماه) → از بین رفتن رفلکس‌های تاندونی پیش می‌رود¹⁾. گفته می‌شود که تقریباً در شش ماه بیشتر بیماران بدون عارضه بهبود می‌یابند.

۳. علل و عوامل خطر

تقلید مولکولی (molecular mimicry) مکانیسم اصلی بروز بیماری است. لیپو-الیگوساکاریدهای پاتوژن از نظر ساختاری شبیه گانگلیوزید GQ1b انسانی هستند و آنتی‌بادی‌های ضد GQ1b واکنش‌پذیر متقابل را القا می‌کنند.

عفونت‌های پیشین و پاتوژن‌ها:

عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (76%) شایع‌ترین است. عفونت گوارشی نیز در 25% دیده می‌شود.
میانه فاصله از عفونت تا شروع علائم عصبی 8 روز است.
Campylobacter jejuni (21%)، Haemophilus influenzae (8%) ⁴⁾
در 67% موارد پاتوژن شناسایی نمی‌شود.
سایر: مایکوپلاسما، سیتومگالوویروس، ویروس اپشتین-بار، ویروس واریسلا-زوستر، HIV-1

مرتبط با واکسن: گزارش‌هایی از بروز پس از واکسن کووید-۱۹ (BNT162b2، ChAdOx1، واکسن غیرفعال)، واکسن آنفولانزا، واکسن پنوموکوک وجود دارد^{5, 6, 7)}.

عفونت‌ها و عوامل محرک اصلی به شرح زیر خلاصه می‌شوند:

نوع عامل محرک	عوامل بیماری‌زا یا فرآورده‌های شاخص
عفونت باکتریایی	C. jejuni، H. influenzae
عفونت ویروسی	سیتومگالوویروس، ویروس اپشتین-بار، ویروس واریسلا-زوستر
واکسن	واکسن کووید-۱۹، واکسن آنفولانزا
خودایمنی/نئوپلاستیک	بیماری تیروئید، لوپوس اریتماتوز سیستمیک، بدخیمی‌ها (سرطان ریه، لنفوم بورکیت و غیره)³⁾

عوامل خطر ژنتیکی: ارتباط بین HLA-DR2 و سندرم میلر فیشر عودکننده پیشنهاد شده است⁴⁾.

Q آیا ممکن است پس از سرماخوردگی یا واکسن به سندرم میلر فیشر مبتلا شویم؟

در ۷۶٪ از بیماران MFS، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی قبلی مشاهده می‌شود. همچنین موارد متعددی از بروز پس از واکسن COVID-19 (واکسن mRNA و واکسن غیرفعال) و واکسن آنفولانزا گزارش شده است^{5, 6, 7)}. با این حال، برخی گزارش‌ها حاکی از پیش‌آگهی خوب در همه موارد MFS پس از واکسیناسیون است⁷⁾.

۴. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص MFS اساساً تشخیص بالینی است و با تأیید سه‌گانه (افتالموپلژی، آتاکسی، آرفلکسی) و رد سایر بیماری‌ها انجام می‌شود.

آزمایش‌های اصلی

آنتی‌بادی IgG ضد GQ1b سرم مهم‌ترین آزمایش کمکی تشخیصی است.

آزمایش	حساسیت	ویژگی
آنتی‌بادی IgG ضد GQ1b سرم	92%	97%¹⁾
آنتی‌بادی ضد GQ1b مایع مغزی-نخاعی	20%	100%¹⁾

80-90% از بیماران MFS آنتی‌بادی سرمی ضد GQ1b مثبت دارند
در سه هفته اول پس از شروع علائم، حساسیت آزمایش سرم نسبت به مایع مغزی-نخاعی بیشتر است
تیتر آنتی‌بادی با شدت فلج عضلات چشم همبستگی دارد

آزمایش مایع مغزی-نخاعی: تفکیک پروتئین-سلول (افزایش آلبومین، تعداد سلول طبیعی) مشاهده می‌شود. اما این یافته در بیماری‌های نوروایمون شایع است.

تصویربرداری عصبی (MRI مغز): معمولاً طبیعی است. به ندرت ناهنجاری‌های غیراختصاصی در مخچه، پایک مخچه‌ای-مغزی و مغز میانی یا کنتراست‌گیری ساقه مغز دیده می‌شود.

مطالعه هدایت عصبی: در بسیاری از موارد طبیعی است.

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی با بیماری‌های زیر مهم است:

میاستنی گراویس: با وجود یا عدم وجود نوسانات روزانه و بهبودی در تست تِنسیلون افتراق داده می‌شود
سندرم فاسیکولوس طولی داخلی: با عدم تقارن دوطرفه و عدم وجود سرگیجه ناشی از آتاکسی تنه افتراق داده می‌شود
انسفالوپاتی ورنیکه: با وضعیت تغذیه، وجود یا عدم وجود نیستاگموس و اختلال هوشیاری
سکته ساقه مغز و تومور ساقه مغز: با MRI و یافته‌های موضعی عصبی
انسفالیت ساقه مغز بیکرستاف: وجود یا عدم وجود اختلال هوشیاری و تداوم به عنوان طیف آنتی‌بادی ضد GQ1b
سایر: بوتولیسم، سندرم تولوزا-هانت، مولتیپل اسکلروزیس، ADEM، نوروپاتی دیابتی، سارکوئیدوز

5. روش‌های درمانی استاندارد

اصول کلی

MFS یک بیماری خودمحدودشونده است و در مواردی که عملکرد تنفسی حفظ شده باشد، درمان حمایتی (علامتی) ممکن است کافی باشد. اکثر موارد بهبودی خودبه‌خودی دارند و پیش‌آگهی خوب است.

اگرچه درمان مؤثری ثابت نشده است، از ایمونوتراپی‌های زیر استفاده می‌شود.

درمان با ایمونوگلوبولین وریدی (IVIG)

موارد مصرف: موارد شدید و تهدیدکننده حیات (افسردگی تنفسی، تداخل MFS/GBS، آنسفالیت ساقه مغز بیکرستاف) ¹⁾

دوز: ۲ گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، تقسیم شده در ۵ روز (۴۰۰ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز × ۵ روز) ³⁾

اثربخشی: کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده برای MFS انجام نشده است. مطالعات گذشته‌نگر تأثیر عمده‌ای بر پیامد نشان نمی‌دهند، اما گزارش شده است که شروع بهبود فلج عضلات چشم را کمی تسریع می‌کند (از ۱۳.۵ روز به ۱۲.۰ روز پس از شروع بیماری).

پلاسمافرزیس (تعویض پلاسما)

موارد مصرف: مواردی که استفاده از IVIG دشوار است، موارد پیشرونده GBS، موارد پیشرونده آنسفالیت ساقه مغز بیکرستاف

اثربخشی: در گزارش‌های موردی موارد موفقیت‌آمیز وجود دارد، اما مطالعات گذشته‌نگر سود قابل توجهی را نشان نداده‌اند. این روش همراه با ایمونوجذب درمانی برای حذف آنتی‌بادی ضد GQ1b امتحان شده است.

استفاده اضافی از IVMP: در مواردی که بهبودی با IVIG به تنهایی کافی نیست، گزارش‌های موردی از افزودن پالس درمانی متیل‌پردنیزولون (IVMP) وجود دارد⁸⁾.

پیش‌آگهی

بیماری خودمحدودشونده با پیش‌آگهی خوب است و اغلب در عرض شش ماه به حالت عادی بازمی‌گردد.
آتاکسی: حدود یک ماه بهبود می‌یابد.
فلج عضلات خارج چشمی: حدود سه ماه بهبود می‌یابد.
میانگین زمان بهبودی: حدود ۱۰ هفته
علائم باقی‌مانده: در حداکثر یک سوم موارد دیده می‌شود
نرخ عود: ۳ تا ۱۴٪، نرخ مرگ‌ومیر: حدود ۴٪

Q آیا سندرم میلر فیشر بدون درمان بهبود می‌یابد؟

این یک بیماری خودمحدودشونده است که اغلب به‌طور خودبه‌خود بهبود می‌یابد. IVIG ممکن است بهبود فلج عضلات چشم را کمی تسریع کند، اما مطالعات گذشته‌نگر تأثیر عمده‌ای بر پیامد نهایی نشان نداده‌اند. با این حال، در صورت پیشرفت به GBS یا آنسفالیت ساقه مغز بیکرستاف، IVIG یا پلاسمافرز توصیه می‌شود¹⁾.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری‌زایی

میمیک مولکولی و آنتی‌بادی ضد GQ1b

لیگواولیگوساکاریدهای پاتوژن‌هایی مانند C. jejuni و H. influenzae از نظر ساختاری شبیه گانگلیوزید GQ1b هستند و پس از عفونت، آنتی‌بادی‌های IgG ضد GQ1b واکنش‌پذیر القا می‌شوند.

ژن cst-II در C. jejuni: پلی‌مورفیسم Asn51 → آنتی‌بادی ضد GQ1b → فلج عضلات چشم و آتاکسی / پلی‌مورفیسم Thr51 → آنتی‌بادی ضد GM1 و ضد GD1a → ضعف اندام‌ها (نوع GBS)
ارتباط با واکسن COVID-19: پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 از طریق اسید سیالیک به گانگلیوزیدها متصل می‌شود → میمیک مولکولی⁶⁾

محل آناتومیکی GQ1b و پاتولوژی

GQ1b به طور فراوان در نواحی زیر بیان می‌شود و هر محل، علائم بالینی متفاوتی را توضیح می‌دهد.

ناحیه پارانودال و انتهایی اعصاب حرکتی چشم (III، IV، VI): بیان بیشتر از سایر اعصاب مغزی. مکانیسم اصلی دخالت آنتی‌بادی ضد GQ1b در فلج عضلات خارج چشمی.
سلول‌های بزرگ گانگلیون ریشه خلفی (نورون‌های Ia): آسیب نورون‌های Ia باعث آتاکسی و از دست رفتن رفلکس‌های تاندونی به دلیل اختلال در ورودی حسی می‌شود.
گانگلیون مژگانی: باعث فلج عضلات داخلی چشم (اختلال مردمک و تطابق) می‌شود.
غشای پیش‌سیناپسی اتصال عصبی-عضلانی (NMJ): اتصال آنتی‌GQ1b به NMJ → آزادسازی گسترده استیل‌کولین وابسته به کمپلمان → در نهایت بلوک انتقال عصبی-عضلانی. تخریب انتهای آکسون، سیناپس اطراف و سلول‌های شوان با واسطه کمپلمان نیز رخ می‌دهد.

محل GT1a و فلج پیازی

GT1a به وفور در اعصاب گلوسوفارنژیال و واگ بیان می‌شود. در GBS مثبت آنتی‌GT1a، فلج اعصاب مغزی (فلج عضلات چشم 57%، فلج صورت 57%، فلج پیازی 70%) گزارش شده است و 39% نیاز به تهویه مکانیکی داشتند⁸⁾.

مکانیسم آتاکسی

هر دو مکانیسم محیطی (کمبود مسیر آوران دوک عضلانی) و مرکزی (آنتی‌بادی ضد مخچه) ممکن است دخیل باشند.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

سندرم میلر فیشر مرتبط با واکسن کووید-۱۹

Liang و همکاران (2022) یک مرور دامنه‌ای روی ۱۰ مورد انجام دادند و تصویر بالینی سندرم میلر فیشر پس از واکسن کووید-۱۹ را خلاصه کردند⁷⁾.

میانگین سنی ۶۳.۵ سال، ۸۰٪ مرد، میانه زمان از واکسن تا شروع علائم ۱۳ روز. تفکیک پروتئین-سلول در مایع مغزی-نخاعی ۸۸.۹٪، آنتی‌بادی ضد گانگلیوزید مثبت ۶۲.۵٪. همه موارد پیش‌آگهی خوبی داشتند⁷⁾.

در سندرم میلر فیشر پس از واکسن mRNA (BNT162b2)، توجه به این نکته جلب شده است که پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 از طریق اسید سیالیک به گانگلیوزیدها تمایل نشان می‌دهد که به عنوان مکانیسم پاتوفیزیولوژیک مطرح است⁶⁾.

فلج عضلات چشم یک‌طرفه

مشخص شده است که در 27 تا 31 درصد از موارد سندرم آنتی‌بادی ضد GQ1b، فلج عضلات چشم یک‌طرفه است ⁴⁾.

در مرور سیستماتیک 18 مورد توسط Pan و همکاران (2025)، میانه سنی 31 سال و غلبه مردان (13 از 18) بود. در کودکان، 44.4 درصد فلج یک‌طرفه عضلات چشم نشان دادند، در حالی که در بزرگسالان این میزان تنها 5.7 درصد بود. اکثر موارد در عرض 3 ماه بهبود یافتند ⁴⁾.

استفاده اضافی از IVMP

گزارش‌های موردی از تجویز اضافی IVMP در مواردی که بهبود با IVIG به تنهایی طولانی می‌شود، وجود دارد ⁸⁾. احتمال اثر تسریع‌بخشی بهبود مطرح شده است، اما سطح شواهد فقط در حد گزارش موردی است.

MFS عودکننده و HLA-DR2

نرخ عود 11 تا 14 درصد گزارش شده و ارتباط با HLA-DR2 مطرح است ¹⁾. عود ممکن است خفیف‌تر از حمله اول (فقط فلج عضلات چشم و غیره) باشد و مواردی از بهبود کامل تنها با درمان محافظه‌کارانه در عرض یک ماه گزارش شده است ¹⁾.

MFS در بارداری

گزارش‌های MFS در بارداری بسیار نادر هستند. هر دو درمان IVIG و پلاسمافرز گزارش شده‌اند و هیچ عارضه پری‌ناتال گزارش نشده است⁹⁾.

8. منابع

Ooi ST, Ahmad A, Yaakub A. Recurrent Miller Fisher Syndrome. Cureus. 2022;14(6):e26192.
Bahk J, Yang W, Fishman J. Bilateral vocal cord paralysis in Miller Fisher syndrome/Guillain-Barre overlap syndrome and a review of previous case series. BMJ Case Rep. 2021;14:e240386.
Hakobyan N, Yadav R, Pokhrel A, et al. Miller-Fisher Syndrome Unveiled in the Presence of Cholangiocarcinoma. Cureus. 2023;15(11):e49016.
Pan J, Zheng N, Yu D, Jiang H, Zhou Y. Unilateral ophthalmoplegia in anti-GQ1b antibody syndrome: case report and systematic literature review. Front Immunol. 2025;16:1669821.
Abicic A, Adamec I, Habek M. Miller Fisher syndrome following Pfizer COVID-19 vaccine. Neurol Sci. 2022;43:1495-1497.
Yamakawa M, Nakahara K, Nakanishi T, Nomura T, Ueda M. Miller Fisher Syndrome Following Vaccination against SARS-CoV-2. Intern Med. 2022;61:1067-1069.
Liang H, Cao Y, Zhong W, et al. Miller-Fisher syndrome and Guillain-Barre syndrome overlap syndrome following inactivated COVID-19 vaccine: Case report and scope review. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(6):e2125753.
Mitsuhashi S, Suzuki A, Hayashi K, et al. Miller-Fisher Syndrome Following Influenza A Infection. Cureus. 2024;16(3):e56064.
Ángel-Páez JA, Hurtado-Bugna S, Aragón-Mendoza RL, et al. Miller Fisher syndrome treated with plasmapheresis during pregnancy: Case report and review of the literature. Rev Colomb Obstet Ginecol. 2021;72:210-218.