Синдром Миллера Фишера (MFS) — это аутоиммунная нейропатия, характеризующаяся триадой симптомов: острая наружная офтальмоплегия, атаксия и арефлексия. Он классифицируется как подтип синдрома Гийена-Барре (СГБ).
В 1956 году Чарльз Миллер Фишер впервые подробно описал этот синдром. Считается, что Джеймс Коллиер уже определил триаду в 1932 году 1). MFS входит в спектр синдрома анти-GQ1b антител и образует группу заболеваний вместе с СГБ, энцефалитом ствола мозга Биккерстаффа и острой офтальмоплегией (форма без атаксии).
Эпидемиология следующая.
MFS часто имеет монофазное и самоограничивающееся течение.
Мировая распространенность составляет 1 человек на миллион, заболеваемость — 0,09 на 100 000, что делает это заболевание редким1, 2). Однако в Восточной Азии на него приходится 17–25% случаев СГБ, по сравнению с примерно 5% в Европе и Северной Америке, что указывает на более высокую распространенность1).
Большинство случаев начинается с диплопии или неустойчивости (атаксии) примерно через неделю после инфекции верхних дыхательных путей. После прогрессирования в течение 1–2 недель наблюдается тенденция к спонтанной ремиссии.
Основные субъективные симптомы перечислены ниже.
Ниже приведены типичные клинические проявления, связанные с триадой MFS.
Офтальмоплегия
Наружная офтальмоплегия : обычно двусторонняя и симметричная. Односторонняя встречается в 27–31% случаев4).
Поражение внутренних мышц глаза (зрачковые нарушения) : возникает примерно в половине случаев. Проявляется мидриазом, исчезновением фотореакции и нарушением аккомодации.
Птоз : может наблюдаться как проявление вне триады.
Атаксия
Атаксия туловища и конечностей: степень тяжести варьирует. У 30% пациентов атаксия настолько выражена, что они не могут ходить самостоятельно. Невозможность ходьбы по прямой линии (тандемная походка).
Течение после начала: тенденция к ремиссии примерно через месяц.
Отсутствие сухожильных рефлексов
Отсутствие глубоких сухожильных рефлексов: считается относительно характерным для этого синдрома. В 12–31% случаев рефлексы могут сохраняться.
Течение после начала: восстановление, как правило, происходит медленнее, чем при атаксии и офтальмоплегии.
Порядок восстановления: атаксия → офтальмоплегия → исчезновение сухожильных рефлексов1). Атаксия разрешается примерно за 1 месяц, наружная офтальмоплегия — примерно за 3 месяца, и большинство случаев выздоравливают без последствий примерно за 6 месяцев.
Синдром перекрытия MFS/GBS: у 5,6–7,1% случаев MFS наблюдается сопутствующая слабость мышц конечностей2).
Неполный MFS: острая офтальмоплегия без атаксии признана формой синдрома анти-GQ1b антител5).
Восстановление происходит в следующем порядке: атаксия (около 1 месяца) → офтальмоплегия (около 3 месяцев) → исчезновение сухожильных рефлексов1). Большинство пациентов выздоравливают без последствий примерно за 6 месяцев.
Молекулярная мимикрия (molecular mimicry) является основным механизмом патогенеза. Липоолигосахариды патогенов структурно сходны с человеческим ганглиозидом GQ1b, что индуцирует перекрестно-реактивные антитела к GQ1b.
Предшествующая инфекция и патогены :
Связанные с вакцинами: Сообщалось о случаях после вакцинации от COVID-19 (BNT162b2, ChAdOx1, инактивированная вакцина), гриппа и пневмококковой инфекции5, 6, 7).
Основные предшествующие инфекции и триггеры перечислены ниже.
| Тип триггера | Типичные патогены/препараты |
|---|---|
| Бактериальная инфекция | C. jejuni, H. influenzae |
| Вирусная инфекция | Цитомегаловирус, ВЭБ, вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая |
| Вакцина | Вакцина от COVID-19, вакцина от гриппа |
| Аутоиммунные и опухолевые | Заболевания щитовидной железы, СКВ, злокачественные опухоли (рак легкого, лимфома Беркитта и др.) 3) |
Генетические факторы риска : Предполагается связь между HLA-DR2 и рецидивирующим MFS4).
У 76% пациентов с MFS отмечается предшествующая инфекция верхних дыхательных путей. Также сообщалось о нескольких случаях развития после вакцинации против COVID-19 (мРНК-вакцина, инактивированная вакцина) и гриппа5, 6, 7). Однако есть данные, что прогноз MFS после вакцинации во всех случаях благоприятный7).
Диагноз СМФ основывается на клинической диагностике, подтверждении триады (офтальмоплегия, атаксия, арефлексия) и исключении других заболеваний.
Сывороточные антитела IgG к GQ1b являются наиболее важным вспомогательным диагностическим тестом.
| Тест | Чувствительность | Специфичность |
|---|---|---|
| Сывороточные антитела IgG к GQ1b | 92% | 97%1) |
| Антитела к GQ1b в спинномозговой жидкости | 20% | 100%1) |
Исследование спинномозговой жидкости: белково-клеточная диссоциация (повышение альбумина, нормальное количество клеток). Однако это общая находка при нейроиммунных заболеваниях.
Нейровизуализация (МРТ головы): обычно в норме. Редко могут наблюдаться неспецифические изменения мозжечка, средних ножек мозжечка или среднего мозга, а также контрастное усиление ствола мозга.
Исследования нервной проводимости: в большинстве случаев в норме.
Важно дифференцировать со следующими заболеваниями.
MFS является самоограничивающимся заболеванием; при сохранной дыхательной функции может быть достаточно поддерживающей терапии (симптоматического лечения). Большинство случаев спонтанно ремиттируют, и прогноз благоприятный.
Эффективное лечение не установлено, но используются следующие иммунотерапии.
Терапия внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ)
Показания : тяжелые случаи, угрожающие жизни случаи (угнетение дыхания, перекрытие MFS/GBS, энцефалит ствола мозга Бикерстаффа) 1)
Дозировка : 2 г/кг массы тела, разделенные на 5 дней (400 мг/кг/день × 5 дней) 3)
Эффективность : РКИ для MFS не проводилось. Ретроспективные исследования не показывают значительного влияния на исход, но сообщают о небольшом ускорении начала восстановления глазодвигательных мышц (13,5 дней → 12,0 дней после начала).
Плазмаферез
Показания : случаи с затруднением применения ВВИГ, прогрессирующие случаи GBS, прогрессирующие случаи энцефалита ствола мозга Бикерстаффа
Эффективность : В отдельных сообщениях описаны успешные случаи, но ретроспективные исследования не показали значительной пользы. Применяется вместе с иммуносорбцией для удаления антител к GQ1b.
Дополнительное применение IVMP : Имеются сообщения о случаях, когда при недостаточном восстановлении после одной только IVIG добавляли пульс-терапию метилпреднизолоном (IVMP)8).
Это самоограничивающееся заболевание, которое в большинстве случаев разрешается спонтанно. ВВИГ может незначительно ускорить восстановление глазодвигательных мышц, однако ретроспективные исследования не показали значительного влияния на исход. Тем не менее, при прогрессировании до СГБ или энцефалита ствола мозга Биккерстаффа рекомендуется применение ВВИГ или плазмафереза 1).
Липоолигосахариды таких патогенов, как C. jejuni и H. influenzae, структурно сходны с ганглиозидом GQ1b, что после инфекции индуцирует перекрестно-реактивные антитела IgG к GQ1b.
GQ1b обильно экспрессируется в следующих участках, причем каждая локализация объясняет различные клинические симптомы.
GT1a обильно экспрессируется в языкоглоточном и блуждающем нервах. При анти-GT1a-положительном СГБ сообщается о параличе черепных нервов (паралич глазодвигательных мышц 57%, паралич лицевого нерва 57%, бульбарный паралич 70%), 39% потребовали искусственной вентиляции легких 8).
Возможно участие как периферического (дефицит афферентов мышечных веретен), так и центрального (антитела к мозжечку) механизмов.
Liang et al. (2022) провели обзор 10 случаев и обобщили клинические характеристики MFS после вакцины COVID-197).
Средний возраст 63,5 года, 80% мужчины, медиана от вакцинации до начала 13 дней. Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ 88,9%, антитела к ганглиозидам положительны 62,5%. Все случаи имели благоприятный прогноз7).
При MFS после мРНК-вакцины (BNT162b2) белок шипа SARS-CoV-2 проявляет сродство к ганглиозидам через сиаловую кислоту, что рассматривается как патогенетический механизм6).
Известно, что у 27–31% пациентов с синдромом антител к GQ1b наблюдается односторонняя офтальмоплегия4).
В систематическом обзоре 18 случаев Pan et al. (2025) медиана возраста составила 31 год, с преобладанием мужчин (13/18). У детей 44,4% имели одностороннюю офтальмоплегию, тогда как у взрослых — только 5,7%. Большинство выздоровели в течение 3 месяцев4).
Имеются сообщения о случаях, когда ВВМП добавляли пациентам с затяжным восстановлением на фоне монотерапии ВВИГ8). Предполагается возможный эффект ускорения восстановления, но уровень доказательности ограничен описаниями случаев.
Частота рецидивов составляет 11–14%, и предполагается связь с HLA-DR21). Рецидивы могут быть легче первого эпизода (например, только офтальмоплегия), и описаны случаи полного выздоровления в течение 1 месяца только на консервативной терапии1).
Сообщения о MFS во время беременности крайне редки. Сообщалось о применении как ВВИГ, так и плазмафереза, без сообщений о перинатальных осложнениях 9).
