L’encefalite del tronco encefalico di Bickerstaff (Bickerstaff Brainstem Encephalitis; BBE) è una rara malattia autoimmune che colpisce il sistema nervoso periferico e il sistema nervoso centrale (tronco encefalico). Fu descritta per la prima volta da Bickerstaff & Cloake nel 1951, e successivamente riportata da Bickerstaff da solo nel 1957 come “una sindrome grave con prognosi benigna”.
Tipicamente, da 1 a 4 settimane dopo un’infezione precedente, compaiono in modo acuto o subacuto la triade di oftalmoplegia esterna, atassia e disturbi della coscienza. Appartiene allo spettro della sindrome da anticorpi anti-GQ1b, insieme alla sindrome di Guillain-Barré (GBS) e alla sindrome di Fisher (MFS), ed è considerata una sottovariante della polineurite immuno-mediata.
Secondo un’indagine nazionale giapponese, il tasso di incidenza annuale è di 0,078 per 100.000 persone, con circa 100 nuovi casi all’anno4). Il rapporto maschi-femmine è di 1,3 (leggermente predominanza maschile) e l’età mediana di insorgenza è di 35 anni (media 39 anni)4).
Secondo un’indagine nazionale giapponese, il tasso di incidenza annuale è di 0,078 per 100.000 persone, con circa 100 nuovi casi all’anno4). È una malattia ancora più rara della sindrome di Fisher.
Di seguito sono riportate le frequenze dei principali reperti riportati nella serie di 62 casi di Odaka et al.5)
Oftalmoplegia
Oftalmoplegia esterna: il reperto più importante, presente nel 100% dei casi5).
Ptosi palpebrale: può presentarsi in modo variabile.
INO bilaterale a parete (WEBINO): sono stati riportati casi con deficit di adduzione bilaterale2).
Nistagmo: presente nel 27% dei casi5).
Anomalie pupillari: possono manifestarsi midriasi e ritardo del riflesso fotomotore.
Atassia e debolezza muscolare
Atassia: uno dei tre segni cardinali presenti in tutti i casi.
Debolezza muscolare degli arti: debolezza flaccida e simmetrica si verifica nel 60% dei casi5).
Ipo/areflessia: presente nel 58% dei casi5).
Iperreflessia: al contrario, nel 34% si osserva iperreflessia, suggerendo un coinvolgimento del tratto piramidale4)5).
Segno di Babinski: riflesso plantare in estensione positivo nel 40% dei casi4)5).
Sintomi di coscienza e tronco encefalico
Disturbi della coscienza: sonnolenza nel 45%, stupore o coma nel 29% dei casi4).
Paralisi del nervo facciale: presente nel 45% dei casi 6).
Paralisi bulbare: disturbi dell’articolazione e della deglutizione compaiono nel 34% dei casi 6).
Disturbi della sensibilità profonda: presenti nel 16% dei casi 4).
La sindrome di Fisher (MFS) è una malattia prevalentemente neuropatica periferica caratterizzata dalla triade di oftalmoplegia, atassia e areflessia. La BBE si distingue per l’aggiunta di disturbi della coscienza e segni piramidali (iperreflessia, segno di Babinski positivo), indicando un coinvolgimento più marcato del sistema nervoso centrale (tronco encefalico). Le due condizioni formano uno spettro continuo e possono esistere forme sovrapposte.
Nel 92% dei casi si riscontra un’infezione precedente, con un intervallo solitamente di 1-4 settimane tra l’infezione e la comparsa dei sintomi neurologici5).
La struttura dell’agente patogeno dell’infezione precedente è simile al ganglioside GQ1b, e vengono indotti anticorpi anti-GQ1b cross-reattivi (mimetismo molecolare). Si ritiene che questi anticorpi colpiscano le terminazioni dei nervi cranici, i gangli delle radici dorsali e la barriera emato-encefalica, causando danni neurologici.
La diagnosi si basa principalmente sui reperti clinici. I criteri diagnostici clinici di Odaka et al. (2003) sono: oftalmoplegia esterna progressiva e relativamente simmetrica entro 4 settimane + atassia + alterazione della coscienza o iperreflessia 6).
Di seguito sono riportati i tassi di anomalia dei principali esami.
| Esame | Tasso di anomalia |
|---|---|
| Oftalmoplegia esterna (reperto clinico) | 100%5) |
| Anomalie EEG | 57-70%5)6) |
| Anticorpi anti-GQ1b positivi | 68-80%4)5) |
| Anomalie alla RM | 11–30%5)6) |
| Dissociazione proteico-citologica nel CSF | Circa il 25%5) |
I risultati del CSF sono relativamente normali in 2/3 dei pazienti1). La dissociazione proteico-citologica (dissociazione albumino-citologica) si osserva in circa il 25% dei casi, con una frequenza inferiore rispetto alla GBS5). L’aumento delle proteine nel CSF può progredire nel tempo.
La RM cerebrale è normale in 2/3 dei casi. In caso di anomalie, la tipica presentazione è un’iperintensità del tronco encefalico (ponte e giunzione ponto-mesencefalica) nelle sequenze T2/FLAIR2)3)6). Le sequenze FLAIR, T2 e le scansioni coronali sono utili per rilevare le lesioni del tronco encefalico. Spesso non si osserva potenziamento dopo contrasto.
Anomalie EEG sono riscontrate nel 57-70% dei casi5)6). L’attività delta diffusa è caratteristica1)6) ed è utile per escludere lo stato epilettico non convulsivo2).
Si osservano spesso reperti che indicano una sovrapposizione con lo spettro GBS. Possono essere presenti prolungamento/assenza dell’onda F (suggerendo demielinizzazione precoce)6), polineuropatia motoria assonale4) e riduzione dell’ampiezza del potenziale d’azione del nervo sensitivo (SNAP)5). Tuttavia, esistono anche casi relativamente normali5).
Le principali differenze cliniche tra BBE, MFS e GBS sono mostrate di seguito.
| Caratteristica | BBE | MFS | GBS |
|---|---|---|---|
| Disturbi della coscienza/segni piramidali | Presenti | Assenti | Assenti |
| Principali sedi delle lesioni | Centrale (tronco encefalico) + periferico | Periferico (predominante) | Periferico |
| Positività anti-GQ1b | 68-80% | 83-100% | Circa 8%4)5) |
Altre diagnosi differenziali da escludere includono encefalopatia di Wernicke, disturbi vascolari del tronco encefalico, sclerosi multipla, neuromielite ottica, encefalomielite acuta disseminata (ADEM), encefalite virale, meningoencefalite batterica, miastenia gravis, tumori del tronco encefalico, botulismo e malattia di Lyme.
La positività degli anticorpi anti-GQ1b è del 68-80% nei pazienti con BBE, e i casi negativi rappresentano oltre il 20-30%2)5). La BBE è una diagnosi clinica; se sono presenti la triade tipica (oftalmoplegia esterna, atassia e disturbi della coscienza o iperreflessia), la diagnosi non viene esclusa anche in assenza di anticorpi2).
Attualmente non esistono RCT sul trattamento della BBE 5)6). Molti casi vanno incontro a remissione spontanea e la prognosi è considerata relativamente buona. Il trattamento viene effettuato estrapolando le evidenze dalla GBS.
Attualmente non esistono RCT sul trattamento della BBE5)6). IVIg e plasmaferesi vengono utilizzati per estrapolazione dalle evidenze sulla GBS, ma il loro impatto sull’esito finale è incerto. Molti casi guariscono spontaneamente e la prognosi è relativamente buona.
Il ganglioside GQ1b è abbondantemente espresso nei paranodi e nelle giunzioni neuromuscolari (NMJ) dei nervi oculomotore (III), trocleare (IV), abducente (VI), glossofaringeo (IX) e vago (X). La distribuzione di GQ1b è più densa nelle regioni paranodali e terminali dei nervi oculomotori rispetto ad altri nervi cranici, e questo è la causa principale della paralisi dei muscoli extraoculari. Sebbene GQ1b costituisca solo il 5-6% dei gangliosidi nel tessuto nervoso periferico, rappresenta l’11-13% nei nervi cranici 5).
È abbondante anche nelle cellule di grandi dimensioni dei gangli delle radici dorsali (neuroni Ia), causando atassia e perdita dei riflessi tendinei attraverso l’alterazione dell’input sensoriale.
Meccanismo del danno nervoso periferico
Danno delle terminazioni nervose da anticorpi anti-GQ1b: si verifica un blocco pre- e postsinaptico nelle terminazioni dei nervi cranici III, IV e VI.
Danno dei neuroni Ia dei gangli delle radici dorsali: la perdita dell’input sensoriale provoca atassia e perdita dei riflessi tendinei.
Node-paranodopatia: un nuovo concetto in cui il nodo di Ranvier è proposto come sito di disfunzione. Una modalità di danno che non è né “demielinizzante” né “assonale” 5).
Meccanismo del danno centrale (specifico della BBE)
Rottura della barriera emato-encefalica (BBB): il siero BBE aumenta la secrezione di mucina simile al pemfigoide nelle cellule endoteliali microvascolari cerebrali (BMECs), rompendo la BBB (studio in vitro di Saito et al. 2013) 4)6). Il siero MFS non ha effetto sulla BBB, e il grado di rottura della BBB determina il fenotipo clinico Fisher/BBE.
Insufficienza di coscienza: dovuta a danno del sistema reticolare attivante del tronco encefalico 6).
Via dell’area postrema: la microcircolazione dell’area postrema del tronco encefalico ha una permeabilità relativamente alta alle macromolecole, fungendo da via di ingresso degli anticorpi nel tronco encefalico 6).
Nei rari casi autoptici, si osservano infiltrazione linfocitaria perivascolare, edema e noduli gliali nel tronco encefalico, con una diffusa upregulation di macrofagi/microglia HLA-DR-positivi in tutto il tronco encefalico 1). Le lesioni possono estendersi alla sostanza bianca cerebellare, al corpo calloso, alla sostanza grigia spinale, al funicolo posteriore e alle radici nervose spinali 1).
Nell’autopsia di Imam et al. (2022), sono state osservate iperplasia meningoepiteliale reattiva focale della pia madre temporale e sparse cellule infiammatorie croniche. L’immunoistochimica ha mostrato una diffusa upregulation di macrofagi/microglia HLA-DR-positivi in tutto il tronco encefalico, presente anche nella sostanza bianca cerebellare, nel corpo calloso, nella sostanza grigia spinale, nel funicolo posteriore e nelle radici nervose spinali 1).
In caso di recidiva, è stato riportato un cambiamento del pattern da negatività per anticorpi anti-GQ1b a positività per altri anticorpi anti-ganglioside, e viceversa, con un caso di positivizzazione dopo 12 anni dalla negatività 5). Sulla base dell’osservazione che il titolo anticorpale anti-GQ1b segue il decorso clinico, si sta valutando la possibilità di prevedere le recidive mediante esami seriali degli anticorpi anti-ganglioside 5). Il tasso di recidiva nella MFS/BBE è di circa il 14%, superiore a quello della GBS (4%) 5).
Diversi studi, inclusa un’analisi su 581 casi, hanno accumulato evidenze che BBE, MFS e GBS costituiscono uno spettro continuo 4)5)6). Sono in aumento anche le segnalazioni di forme di sovrapposizione tra BBE e MFS (sindrome di Fisher-Bickerstaff overlap).
Sono stati riportati casi di utilizzo di rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) in pazienti refrattari alla terapia standard con IVIg o plasmaferesi, ma l’evidenza si limita a report di casi clinici 5).
Sulla base delle osservazioni in pazienti con colite ulcerosa (IBD), è stato suggerito che una disregolazione immunitaria dell’asse intestino-cervello (gut-brain axis) possa essere coinvolta nella patogenesi della BBE 3). Sono in corso studi anche sulla relazione tra farmaci immunomodulatori non biologici come la mesalazina e le complicanze neurologiche 3).
