La encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff (Bickerstaff Brainstem Encephalitis; BBE) es una enfermedad autoinmune rara que afecta al sistema nervioso periférico y al sistema nervioso central (tronco encefálico). Fue descrita por primera vez por Bickerstaff & Cloake en 1951, y posteriormente reportada por Bickerstaff en 1957 como «un síndrome grave con pronóstico benigno».
Típicamente, de 1 a 4 semanas después de una infección previa, aparecen de forma aguda a subaguda la tríada de oftalmoplejía externa, ataxia y alteración de la conciencia. Pertenece al espectro del síndrome de anticuerpos anti-GQ1b, junto con el síndrome de Guillain-Barré (GBS) y el síndrome de Fisher (MFS), y se considera una variante de la polineuritis inmunomediada.
Según una encuesta nacional en Japón, la incidencia anual es de 0.078 por 100,000 habitantes, con aproximadamente 100 nuevos casos por año4). La proporción hombre:mujer es de 1.3 (ligeramente predominante en hombres), y la mediana de edad de inicio es de 35 años (media 39 años)4).
Según una encuesta nacional en Japón, la incidencia anual es de 0.078 por 100,000 habitantes, con aproximadamente 100 nuevos casos por año4). Es una enfermedad aún más rara que el síndrome de Fisher.
A continuación se muestra la frecuencia de los principales hallazgos reportados en la serie de 62 casos de Odaka et al.5)
Oftalmoplejía
Oftalmoplejía externa: el hallazgo más importante, presente en el 100% de los casos5).
Ptosis palpebral: puede aparecer de forma fluctuante.
Oftalmoplejía internuclear bilateral en abducción (WEBINO): se han reportado casos con trastorno de aducción bilateral2).
Nistagmo: presente en el 27% de los casos5).
Anomalías pupilares: pueden aparecer midriasis, retardo del reflejo fotomotor, etc.
Ataxia y debilidad muscular
Ataxia: uno de los tres signos cardinales presentes en todos los casos.
Debilidad muscular en extremidades: debilidad flácida y simétrica aparece en el 60% de los casos5).
Hiporreflexia/arreflexia: presente en el 58% de los casos5).
Hiperreflexia: por el contrario, el 34% muestra hiperreflexia, sugiriendo afectación del tracto piramidal4)5).
Signo de Babinski: reflejo plantar extensor positivo en el 40% de los casos4)5).
Síntomas de conciencia y tronco encefálico
Alteración de la conciencia: somnolencia en el 45%, estupor a coma en el 29% de los casos4).
Parálisis facial: se presenta en el 45% de los casos6).
Parálisis bulbar: la disartria y la disfagia aparecen en el 34%6).
Alteración de la sensibilidad profunda: se observa en el 16% de los casos4).
El síndrome de Miller Fisher (MFS) es una enfermedad principalmente neuropática periférica caracterizada por la tríada de oftalmoplejía, ataxia y arreflexia. La encefalitis de Bickerstaff (BBE) se distingue por la adición de alteración de la conciencia y signos de vía piramidal (hiperreflexia, signo de Babinski positivo), indicando una mayor afectación del sistema nervioso central (tronco encefálico). Ambas entidades forman un espectro continuo, existiendo formas superpuestas.
Se observa una infección precedente en el 92% de los casos, con un intervalo habitual de 1 a 4 semanas entre la infección y la aparición de los síntomas neurológicos5).
La estructura del patógeno de la infección previa es similar al gangliósido GQ1b, lo que induce anticuerpos anti-GQ1b de reacción cruzada (mimetismo molecular). Se cree que estos anticuerpos atacan las terminaciones de los nervios craneales, los ganglios de la raíz dorsal y la barrera hematoencefálica, causando daño neurológico.
El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos clínicos. Los criterios diagnósticos clínicos de Odaka et al. (2003) son: oftalmoplejía externa progresiva y relativamente simétrica dentro de 4 semanas, ataxia, y alteración de la conciencia o hiperreflexia 6).
A continuación se muestran las tasas de anormalidad de los principales hallazgos de las pruebas.
| Prueba | Tasa de anormalidad |
|---|---|
| Parálisis de los músculos extraoculares (hallazgo clínico) | 100%5) |
| Anormalidad en EEG | 57–70%5)6) |
| Anticuerpo anti-GQ1b positivo | 68–80%4)5) |
| Anomalía en RM | 11–30%5)6) |
| Disociación proteína-células en LCR | Aproximadamente 25%5) |
Los hallazgos del LCR son relativamente normales en 2/3 de los pacientes1). La disociación proteína-células (disociación albúmina-células) se observa en aproximadamente el 25% y es menos frecuente que en el SGB5). La elevación de proteínas en LCR puede progresar con el tiempo.
La RM cerebral es normal en 2/3 de los casos. Cuando hay anomalías, la hiperintensidad en T2/FLAIR en el tronco encefálico (unión protuberancia-mesencéfalo) es típica2)3)6), y las secuencias FLAIR, T2 y la vista coronal son útiles para detectar lesiones del tronco encefálico. A menudo no se acompaña de realce con contraste.
Se observan anomalías en el EEG en el 57-70% de los casos5)6). La actividad delta difusa es característica1)6) y es útil para descartar el estado epiléptico no convulsivo2).
Con frecuencia se encuentran hallazgos que indican superposición con el espectro de GBS. Pueden observarse prolongación/ausencia de la onda F (sugiriendo desmielinización temprana)6), polineuropatía motora axonal4) y disminución de la amplitud del potencial de acción del nervio sensorial (SNAP)5). Sin embargo, también existen casos relativamente normales5).
A continuación se muestran las principales diferencias clínicas entre BBE, MFS y GBS.
| Característica | BBE | MFS | GBS |
|---|---|---|---|
| Alteración de la conciencia/signos de vía piramidal | Presente | Ausente | Ausente |
| Ubicación principal de la lesión | Central (tronco encefálico) + periférico | Periférico (predominante) | Periférico |
| Tasa de positividad de anti-GQ1b | 68–80% | 83–100% | Aproximadamente 8%4)5) |
Otros diagnósticos diferenciales que también deben excluirse incluyen encefalopatía de Wernicke, trastornos vasculares del tronco encefálico, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), encefalitis viral, meningoencefalitis bacteriana, miastenia gravis, tumores del tronco encefálico, botulismo y enfermedad de Lyme.
La tasa de positividad de anticuerpos anti-GQ1b en pacientes con BBE es del 68–80%, y existen casos negativos en más del 20–30%2)5). La BBE es un diagnóstico clínico; si se presentan los tres síntomas típicos (oftalmoplejía externa, ataxia y alteración de la conciencia o hiperreflexia), el diagnóstico no se descarta incluso si los anticuerpos son negativos2).
Actualmente no existen ensayos controlados aleatorizados sobre el tratamiento de la BBE 5)6). Muchos casos remiten espontáneamente y se considera que el pronóstico es relativamente favorable. El tratamiento se realiza extrapolando la evidencia del SGB.
Actualmente no existen ensayos clínicos aleatorizados (RCT) de tratamiento específico para BBE5)6). Se utilizan IVIg y plasmaféresis extrapolados de la evidencia en GBS, pero su impacto en el resultado final es incierto. Muchos casos se recuperan espontáneamente y el pronóstico es relativamente favorable.
El gangliósido GQ1b se expresa abundantemente en el paranodo y la unión neuromuscular (NMJ) de los nervios oculomotor (III), troclear (IV), abducens (VI), glosofaríngeo (IX) y vago (X). La distribución de GQ1b en el paranodo y la terminal de los nervios oculomotores es de mayor densidad que en otros nervios craneales, lo que constituye la causa principal de la parálisis de los músculos extraoculares. Aunque GQ1b representa solo el 5-6% de los gangliósidos en el tejido nervioso periférico, constituye el 11-13% en los nervios craneales 5).
También es abundante en las células grandes del ganglio de la raíz dorsal (neuronas Ia), lo que provoca ataxia y pérdida de reflejos tendinosos debido a la alteración de la entrada sensorial.
Mecanismo del trastorno nervioso periférico
Daño de la terminal nerviosa por anticuerpos anti-GQ1b: Se produce un bloqueo pre y postsináptico en las terminales de los nervios craneales III, IV y VI.
Daño de las neuronas Ia del ganglio de la raíz dorsal: La pérdida de entrada sensorial provoca ataxia y pérdida de reflejos tendinosos.
Node-paranodopatía: nuevo concepto en el que el nódulo de Ranvier se propone como sitio de disfunción. Un patrón de daño que no es ni «desmielinizante» ni «axonal»5).
Mecanismo de trastorno central (específico de BBE)
Destrucción de la barrera hematoencefálica (BHE): El suero de BBE aumenta la secreción de penfigoide de las mucosas en las células endoteliales microvasculares cerebrales (BMECs) y destruye la BHE (estudio in vitro de Saito et al. 2013)4)6). El suero de MFS no afecta la BHE, y el grado de destrucción de la BHE determina el fenotipo clínico de Fisher/BBE.
Aparición de la alteración de la conciencia: debida a la lesión del sistema activador reticular del tronco encefálico6).
Vía del área postrema: La microcirculación del área postrema en el tronco encefálico tiene una permeabilidad relativamente alta a moléculas grandes, lo que permite que los anticuerpos penetren en el tronco encefálico a través de esta vía6).
En casos de autopsia (raros), se observan infiltrados linfocitarios perivasculares, edema y nódulos gliales en el tronco encefálico, con una regulación positiva difusa de macrófagos/microglía HLA-DR positivos en todo el tronco encefálico 1). Las lesiones también pueden extenderse a la sustancia blanca del cerebelo, el cuerpo calloso, la sustancia gris de la médula espinal, los cordones posteriores y las raíces nerviosas espinales 1).
En la autopsia de Imam et al. (2022), se observó proliferación meningotelial reactiva focal de la piamadre temporal y escasas células inflamatorias crónicas. La inmunohistoquímica mostró una regulación positiva difusa de macrófagos/microglía HLA-DR positivos en todo el tronco encefálico, también presente en la sustancia blanca cerebelosa, cuerpo calloso, sustancia gris espinal, cordones posteriores y raíces nerviosas espinales1).
Se ha informado de un cambio de patrón de anticuerpos anti-GQ1b negativos a positivos para otros anticuerpos antigangliósido en la recurrencia, y también hay informes de seronegativos que se vuelven positivos en una recurrencia 12 años después 5). A partir de la observación de que el título de anticuerpos anti-GQ1b sigue el curso clínico, se está investigando la posibilidad de predecir la recurrencia mediante pruebas continuas de anticuerpos antigangliósido 5). La tasa de recurrencia en MFS/BBE es de aproximadamente el 14%, superior a la del GBS (4%) 5).
Múltiples estudios, incluido un análisis de 581 casos, han acumulado evidencia de que BBE, MFS y GBS constituyen un espectro continuo 4)5)6). También están aumentando los informes de la forma de superposición de BBE y MFS (síndrome de superposición de Fisher-Bickerstaff).
Se han reportado casos de uso de rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) en pacientes refractarios que no responden a la IVIg estándar ni al recambio plasmático, pero la evidencia se limita al nivel de reportes de casos 5).
A partir de hallazgos en casos con colitis ulcerosa (EII), se ha sugerido que la desregulación inmunológica del eje intestino-cerebro (gut-brain axis) podría estar involucrada en la patogénesis de la BBE 3). También se están investigando las asociaciones entre fármacos inmunomoduladores no biológicos como la mesalazina y las complicaciones neurológicas 3).
