A síndrome de opsoclonia-mioclonia (OMS) é uma síndrome neurológica rara e heterogênea, descrita pela primeira vez por Marcel Kinsbourne em 1962. Também é conhecida como síndrome de Kinsbourne ou síndrome dos olhos dançantes.
É uma doença autoimune cujos principais sintomas são opsoclonia, mioclonia, ataxia cerebelar, distúrbios cognitivos e distúrbios comportamentais e do sono.
Epidemiologia
Incidência anual: 1 em 5 milhões de pessoas
Prevalência: aproximadamente 1 em 1 milhão da população mundial
Em crianças, a incidência é de 0,18/1.000.000/ano, com idade média de início de 1,5 anos9)
Idade típica de início em crianças: 1 a 3 anos (12 a 36 meses)
Em adultos, ocorre em uma ampla faixa etária, desde a adolescência até os 80 anos
Não há predisposição familiar, genética, de sexo ou étnica clara
QQuão rara é a síndrome de opsoclonia-mioclonia?
A
A incidência anual é de 1 em 5 milhões de pessoas e a prevalência é de 1 em 1 milhão, sendo uma doença extremamente rara. Ocorre tanto em crianças quanto em adultos, mas estima-se que o início em adultos seja ainda mais raro4).
Imagem de ressonância magnética cerebral da síndrome de opsoclonia-mioclonia
Yang JC, et al. Unique Magnetic Resonance Imaging Findings in Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Secondary to the West Nile Virus. Cureus. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11426305. License: CC BY.
Imagem de RM por FLAIR (recuperação de inversão atenuada por fluido), onde as setas em A e B indicam sinais anormais. Correspondem às lesões cerebrais discutidas na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
As características diagnósticas da OMS incluem quatro itens: ① opsoclonia, ② ataxia e/ou mioclonia, ③ alterações comportamentais ou distúrbios do sono, ④ diagnóstico de neuroblastoma se paraneoplásico.
Opsoclonia
É um tipo de intrusão sacádica (saccadic intrusion), caracterizada por uma salva de sacadas conjugadas multidirecionais, irregulares e espontâneas, sem intervalo entre elas. Interfere na fixação e é observada como movimentos oculares desordenados de alta frequência e alta amplitude em todas as direções. Pode não estar presente na avaliação inicial e pode aparecer semanas após os sintomas motores.
Mioclonia
Apresenta natureza variada e afeta qualquer parte do corpo. Piora com estresse emocional ou tentativas de movimento. Em casos relacionados à COVID-19, foram relatadas mioclonia generalizada sensível a estímulos e mioclonia de ação1).
Ataxia cerebelar
Manifesta-se com distúrbio da marcha, ataxia de tronco e marcha de base alargada.
Outros
Pode haver disartria, tremor de membros e mandíbula, e tremor vocal1, 5, 8).
A tabela abaixo mostra os pontos de diferenciação entre opsoclono e movimentos oculares anormais semelhantes.
O nistagmo tem uma fase lenta (movimento lento), mas a opsoclonia não. A flutter ocular também é um movimento ocular rápido apenas na direção horizontal, sem fase lenta, e difere da opsoclonia por ser multidirecional. As ondas quadradas são movimentos sacádicos rápidos, mas diferem por manterem um intervalo sacádico normal.
A etiologia exata é desconhecida, mas a inflamação autoimune devido a processos infecciosos ou paraneoplásicos é uma hipótese forte. Mecanismos imunológicos celulares e humorais estão envolvidos, e a maioria dos pacientes é soronegativa para anticorpos antineuronais conhecidos.
As causas são amplamente classificadas em três categorias.
Paraneoplásica
Crianças: Cerca de 50% dos pacientes com OMS têm neuroblastoma oculto. Aproximadamente 2% das crianças com neuroblastoma desenvolvem OMS.
Adultos: 20–40% dos casos de OMS são paraneoplásicos. O carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC) é o mais comum, seguido pelo adenocarcinoma de mama8). Em mulheres com menos de 30 anos, o teratoma ovariano está associado6).
Anticorpos associados: anti-Ri (ANNA-2) é o mais típico2). anti-Hu, anti-Ma, entre outros. Também existem casos de OMS paraneoplásica com anticorpos negativos7).
Pós-infecciosa/associada a infecção
Principais patógenos associados: Doença de Lyme, EBV, HIV (síndrome de reconstituição imune), Mycoplasma pneumoniae, rotavírus.
Relacionada à COVID-19: Início 2 dias a 3 semanas após sintomas respiratórios1).
Relacionado ao vírus do Nilo Ocidental: há relatos de melhora com IVIG3).
Pós-vacinação: foram relatados casos após vacinas contra varicela, sarampo e DPT.
Tóxico-metabólico
Pode ocorrer também com superdosagem de fenitoína, coma diabético hiperosmolar não cetótico, intoxicação por cocaína, entre outros.
QExiste diferença nas causas entre crianças e adultos?
A
Em crianças, cerca de 50% apresentam neuroblastoma oculto, portanto, toda criança com OMS necessita de avaliação para neuroblastoma9). Em adultos, 20 a 40% dos casos de OMS são paraneoplásicos, sendo o carcinoma de pulmão de pequenas células e o câncer de mama os tumores mais associados. Em qualquer idade, pode ocorrer após infecções.
OMS é um diagnóstico clínico baseado em achados clínicos, não havendo exames ou biomarcadores definitivos. O atraso no diagnóstico é comum, com mediana de 11 semanas entre os sintomas e o diagnóstico 4).
Para diferenciação de nistagmo, flutter ocular e ondas quadradas, consulte a seção “Achados clínicos”. Neurite vestibular, vertigem posicional paroxística benigna, acidente vascular cerebral, tumor cerebral, encefalite autoimune, esclerose múltipla e apraxia oculomotora também estão no diagnóstico diferencial 4, 7). A apraxia oculomotora é uma doença que prejudica os movimentos oculares sacádicos e, diferentemente da opsoclonia, distingue-se por apresentar movimentos compensatórios característicos da cabeça ao mudar o olhar para um novo alvo.
O objetivo é excluir doença primária do SNC. Em muitos casos de OMS, a RM é normal. Em alguns casos, foram relatados sinais hiperintensos em T2-FLAIR (cerebelo, lobo temporal) 3, 2), e na fase crônica pode-se observar atrofia cerebelar 9).
Análise do líquido cefalorraquidiano (LCR)
Usado para excluir doenças do SNC. Na maioria dos casos, normal a anormalidades leves. Em alguns casos, observam-se bandas oligoclonais positivas e leve aumento de proteínas 2, 4). A expansão de células B CD19+ no LCR (até 29%) está sendo estudada como um possível biomarcador de atividade da doença 4).
Rastreio de neoplasia maligna
Crianças: considerar avaliação de neuroblastoma em todos os casos.
Adultos: realizar TC, PET-CT 7, 8). Se nenhum tumor for encontrado, realizar acompanhamento a cada 6 meses por até 4 anos 2).
Painel de anticorpos antineuronais
Pesquisar anti-Ri (ANNA-2), anti-Hu, anti-Yo, anti-Ma, anti-receptor NMDA, entre outros. No entanto, muitos pacientes são soronegativos para anticorpos.
Sistema de pontuação PNS-Care (painel internacional de 2021) considera o fenótipo clínico, tipo de anticorpo, presença de câncer e período de acompanhamento, classificando como definitivo (>8 pontos), provável (6–7 pontos) ou possível (4–5 pontos) 7).
O principal tratamento é a imunoterapia. Nos casos paraneoplásicos, o tratamento direcionado ao tumor é essencial, e a terapia tumoral e a imunoterapia devem ser realizadas em paralelo. O diagnóstico tardio está associado a piores prognósticos neurológicos, psicológicos e comportamentais, portanto o tratamento precoce é importante.
A pulsoterapia intravenosa com metilprednisolona (1 g/dia por 3 a 5 dias) é o protocolo padrão2, 6, 7).
ACTH (hormônio adrenocorticotrófico)
É considerado tratamento padrão para crianças e adultos.
IVIG (imunoglobulina intravenosa)
A dose total de 2 g/kg é geralmente administrada em doses divididas ao longo de 3 a 5 dias1, 6). Há relatos de melhora iniciada após 1 semana e recuperação completa após 4 semanas em casos relacionados à COVID-191), e melhora após 5 dias de administração em casos relacionados ao vírus do Nilo Ocidental3).
Adicionado em casos com resposta insuficiente a esteroides e IVIG. Em OMS associada a teratoma ovariano, há relato de administração de 1g × 2 doses, com reforço aos 6 e 12 meses, sem recidiva em 30 meses6). Sugere-se que a imunossupressão com múltiplos fármacos pode ser mais eficaz que um único agente.
O tratamento direcionado ao tumor (cirurgia, quimioterapia, radioterapia) é essencial. A ressecção do tumor nem sempre leva à melhora neurológica, e há relatos de OMS surgindo um mês após a ressecção6). No carcinoma de pulmão de pequenas células, houve melhora com quimioterapia carboplatina + etoposídeo8); no câncer de mama, com quimioterapia neoadjuvante + rituximabe7).
QPor quanto tempo o tratamento é necessário?
A
A duração do tratamento varia conforme a etiologia, gravidade e resposta terapêutica. Embora alguns casos melhorem com IVIG em semanas a meses 3, 4), pode ser necessária imunossupressão prolongada com rituximabe para prevenir recidivas 6). A OMS paraneoplásica tende a ser mais grave e refratária ao tratamento do que a idiopática 8).
Existem duas principais teorias sobre o mecanismo da OMS: a teoria do tronco encefálico e a teoria cerebelar.
Teoria do Tronco Encefálico
Anormalidade das células de burst sacádicas: As células de burst são normalmente inibidas tonicamente pelas células omnipausa (células de pausa total).
Mecanismo: Aumento da excitabilidade neuronal das células de burst devido a alterações nas propriedades de membrana, ou redução da inibição das células omnipausa, resultando em oscilações oculares.
Teoria Cerebelar
Desinibição do núcleo fastigial caudal do cerebelo: Células de Purkinje disfuncionais não conseguem inibir o núcleo fastigial.
Mecanismo de início: O núcleo fastigial aumenta a inibição sobre os neurônios omnipausa → os neurônios de burst sacádico oscilam livremente → opsoclonia. Achados de suporte incluem gliose e inflamação no vermis cerebelar, aumento do fluxo sanguíneo cerebelar na fase aguda e hipoperfusão e atrofia na fase crônica9).
A opsoclonia em si geralmente desaparece com ou sem tratamento. No entanto, pode haver recorrência após a remissão, e anormalidades do movimento ocular de perseguição (smooth pursuit) podem persistir por muito tempo após o desaparecimento da opsoclonia. Distúrbios comportamentais e psicomotores permanecem em 60-80% dos pacientes, e o prognóstico neurológico a longo prazo é frequentemente desfavorável.
A OMS paraneoplásica tende a ser mais grave e menos responsiva ao tratamento do que a idiopática8)
A OMS pós-infecciosa/idiopática geralmente responde bem à terapia imunossupressora e tem um curso relativamente favorável8)
A OMS idiopática em adultos geralmente apresenta um desfecho benigno4)
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Na série de 7 casos de Emamikhah et al. (2021), a OMS desenvolveu-se 2 dias a 3 semanas após os sintomas respiratórios da COVID-19 e melhorou com IVIG1). Em uma revisão de adultos, cerca de 1/3 apresentou pródromos semelhantes à gripe e 40% tiveram elevação do índice de IgG ou bandas oligoclonais.
A OMS pós-COVID-19 está sendo cada vez mais reconhecida como uma síndrome parainfecciosa imune independente, sem encefalopatia associada.
Achados de RM na OMS associada ao vírus do Nilo Ocidental
Yang et al. (2024) relataram um caso com RM inicial normal, seguida por hiperintensidade em T2-FLAIR após 10 dias e resolução completa após 4 meses 3). Isso sugere a existência de uma janela temporal específica entre o início dos sintomas e a detecção de anormalidades na RM.
A síndrome anti-Ri, tradicionalmente considerada como OMS mais ataxia, está sendo redefinida como uma doença multissistêmica mais complexa.
Freydl et al. (2024) propuseram a tríade de distúrbio da marcha + distúrbio dos movimentos oculares + distonia mandibular como uma síndrome característica 2). Cerca de 80% dos pacientes com PNS têm um tumor diagnosticado dentro de 4 a 6 meses após o início dos sintomas.
O estudo de Pranzatelli (citado em Lawrence 2025) propõe que a expansão de células B CD19+ no LCR é um biomarcador candidato de atividade da doença na OMS4). Ainda não foi padronizado.
Reconhece-se a OMS tardia, desencadeada pela exposição antigênica após ressecção tumoral, que leva à ativação imune6). Além disso, relata-se que inibidores de checkpoint imunológico podem induzir ou agravar OMS e encefalite do tronco cerebral como efeito adverso imune-relacionado5), podendo ser necessária a decisão de evitar a administração mesmo em tumores com alta expressão de PD-L1.
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