سندرم اپسوکلونوس-میوکلونوس (OMS) یک سندرم عصبی نادر و ناهمگن است که اولین بار در سال ۱۹۶۲ توسط مارسل کینزبورن گزارش شد. به آن سندرم کینزبورن و سندرم چشمهای رقصان نیز گفته میشود.
یک بیماری خودایمنی است که علائم اصلی آن شامل اپسوکلونوس، میوکلونوس، آتاکسی مخچهای، اختلال شناختی و اختلالات رفتاری و خواب میباشد.
همهگیرشناسی
این بیماری بسیار نادر است، با بروز سالانه ۱ در ۵ میلیون نفر و شیوع ۱ در ۱ میلیون نفر. هم در کودکان و هم در بزرگسالان رخ میدهد، اما بروز در بزرگسالان حتی نادرتر تخمین زده میشود4).
علائم اولیه در کودکان و بزرگسالان متفاوت است.
علائم اصلی در کودکان
علائم اصلی در بزرگسالان
چهار ویژگی تشخیصی OMS عبارتند از: ① اپسوکلونوس، ② آتاکسی و/یا میوکلونوس، ③ تغییر رفتار یا اختلال خواب، ④ در صورت پارانئوپلاستیک، تشخیص نوروبلاستوما.
اپسوکلونوس
نوعی نفوذ ساکادی (saccadic intrusion) است که شامل دستهای از ساکادهای همجهت، چندجهتی، نامنظم و خودبهخود بدون فاصله بین ساکادی میباشد. این حالت تثبیت بینایی را مختل کرده و به صورت حرکات چشمهای بینظم با فرکانس بالا و دامنه زیاد در همه جهات مشاهده میشود. ممکن است در ارزیابی اولیه دیده نشود و چند هفته پس از علائم حرکتی ظاهر شود.
میوکلونوس
دارای ویژگیهای متنوعی است و تمام قسمتهای بدن را تحت تأثیر قرار میدهد. با استرس عاطفی یا تلاش برای حرکت تشدید میشود. در موارد مرتبط با کووید-۱۹، میوکلونوس حساس به تحریک عمومی و میوکلونوس حین فعالیت گزارش شده است1).
آتاکسی مخچهای (ataxia)
با اختلال راه رفتن، آتاکسی تنه و راه رفتن با پایه وسیع تظاهر مییابد.
سایر موارد
ممکن است با دیسآرتری (dysarthria)، لرزش اندامها و فک، و لرزش صدا همراه باشد1, 5, 8).
جدول زیر تفاوتهای بین اپسوکلونوس و سایر ناهنجاریهای حرکتی چشم مشابه را نشان میدهد.
| یافته | فاز آهسته | جهت | ویژگی |
|---|---|---|---|
| نیستاگموس | وجود دارد | جهت ثابت | فاز آهسته + فاز سریع |
| فلاتر چشم | ندارد | فقط افقی | جهت افقی خالص |
| ریتم موج مربعی | ندارد | افقی | با فاصله ساکاد طبیعی |
| اوپسوکلونوس | هیچ | چندجهتی | حرکات نامنظم چشم در همه جهات |
علت دقیق ناشناخته است، اما التهاب خودایمنی ناشی از فرآیندهای عفونی یا پارانئوپلاستیک یک فرضیه قوی است. مکانیسمهای ایمنی سلولی و هومورال درگیر هستند و اکثر بیماران از نظر آنتیبادیهای ضد نورونی شناخته شده سرونگاتیو هستند.
علتها به سه دسته اصلی تقسیم میشوند.
پارانئوپلاستیک
کودکان: حدود ۵۰٪ از بیماران OMS نوروبلاستوم نهفته دارند. حدود ۲٪ از کودکان مبتلا به نوروبلاستوم به OMS مبتلا میشوند.
بزرگسالان: ۲۰ تا ۴۰٪ موارد OMS پارانئوپلاستیک هستند. شایعترین علت سرطان ریه سلول کوچک (SCLC) و پس از آن آدنوکارسینوم پستان است8). در زنان زیر ۳۰ سال، تراتوم تخمدان مرتبط است6).
آنتیبادیهای مرتبط: anti-Ri (ANNA-2) معمولترین است2). anti-Hu، anti-Ma و غیره. OMS پارانئوپلاستیک با آنتیبادی منفی نیز وجود دارد7).
پس از عفونت / همراه با عفونت
پاتوژنهای مرتبط اصلی: بیماری لایم، EBV، HIV (سندرم بازسازی ایمنی)، مایکوپلاسما پنومونیه، روتاویروس.
مرتبط با COVID-19: ۲ روز تا ۳ هفته پس از علائم تنفسی شروع میشود1).
مرتبط با ویروس نیل غربی: مواردی از بهبود با IVIG گزارش شده است3).
پس از واکسیناسیون: بروز پس از واکسن آبله مرغان، سرخک و DPT گزارش شده است.
سمی-متابولیک
مصرف بیش از حد فنی توئین، کمای دیابتی غیرکتوتیک با اسمولالیته بالا و مسمومیت با کوکائین نیز میتوانند باعث بروز شوند.
در کودکان، حدود 50% موارد با نوروبلاستوما همراه است، بنابراین در تمام کودکان مبتلا به OMS ارزیابی نوروبلاستوما ضروری است9). در بزرگسالان، 20 تا 40% موارد OMS پارانئوپلاستیک بوده و سرطان ریه سلول کوچک و سرطان پستان تومورهای مرتبط شایعتری هستند. در هر سنی ممکن است پس از عفونت بروز کند.
OMS یک تشخیص بالینی بر اساس یافتههای بالینی است و آزمایش یا نشانگر زیستی قطعی وجود ندارد. تأخیر در تشخیص شایع است و میانه زمان از شروع علائم تا تشخیص ۱۱ هفته گزارش شده است4).
برای افتراق از نیستاگموس، فلاتر چشم و امواج مربعی به بخش «یافتههای بالینی» مراجعه کنید. نوریت دهلیزی، سرگیجه وضعیتی حملهای خوشخیم، سکته مغزی، تومور مغزی، آنسفالیت خودایمنی، مولتیپل اسکلروزیس و آپراکسی حرکات چشم (oculomotor apraxia) نیز در تشخیص افتراقی مطرح هستند4, 7). آپراکسی حرکات چشم بیماری است که در آن حرکات ساکادیک مختل میشود و برخلاف اپسوکلونوس، با حرکات جبرانی مشخص سر هنگام تغییر نگاه به هدف جدید متمایز میشود.
تصویربرداری مغز (MRI)
هدف رد بیماریهای اولیه CNS است. در بسیاری از موارد OMS، MRI طبیعی است. در برخی موارد، سیگنال بالا در T2-FLAIR (مخچه و لوب تمپورال) گزارش شده است3, 2) و در مرحله مزمن ممکن است آتروفی مخچه دیده شود9).
تجزیه و تحلیل مایع مغزی-نخاعی (CSF)
برای رد بیماریهای CNS استفاده میشود. در بسیاری از موارد طبیعی تا ناهنجاری خفیف است. در برخی موارد نوارهای الیگوکلونال مثبت و افزایش خفیف پروتئین مشاهده میشود2, 4). گسترش سلولهای B CD19+ در CSF (حداکثر ۲۹%) به عنوان یک بیومارکر بالقوه فعالیت بیماری در حال مطالعه است4).
غربالگری تومور بدخیم
پانل آنتیبادیهای ضد نورون
anti-Ri (ANNA-2)، anti-Hu، anti-Yo، anti-Ma، anti-NMDA receptor و غیره جستجو میشوند. با این حال، بسیاری از بیماران آنتیبادی منفی هستند.
سیستم امتیازدهی PNS-Care (پانل بینالمللی ۲۰۲۱) با در نظر گرفتن فنوتیپ بالینی، نوع آنتیبادی، وجود سرطان و دوره پیگیری، به قطعی (بیش از ۸ امتیاز)، محتمل (۶-۷ امتیاز) و ممکن (۴-۵ امتیاز) طبقهبندی میکند7).
محور اصلی درمان، درمان تعدیلکننده ایمنی است. در موارد پارانئوپلاستیک، درمان هدفمند تومور ضروری بوده و درمان تومور و درمان تعدیلکننده ایمنی به طور همزمان انجام میشود. از آنجایی که تأخیر در تشخیص با پیشآگهی بدتر عصبی، روانی و رفتاری مرتبط است، درمان زودهنگام اهمیت دارد.
کورتیکواستروئیدها
پالس وریدی متیلپردنیزولون (1 گرم در روز به مدت 3 تا 5 روز) پروتکل استاندارد است2, 6, 7).
ACTH (هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک)
به عنوان درمان استاندارد در کودکان و بزرگسالان در نظر گرفته میشود.
IVIG (ایمونوگلوبولین وریدی)
تجویز دوز کل 2 گرم بر کیلوگرم در طی 3 تا 5 روز رایج است1, 6). گزارشهایی از بهبودی پس از یک هفته و بهبودی کامل پس از چهار هفته در موارد مرتبط با COVID-191) و بهبودی پس از پنج روز تجویز در موارد مرتبط با ویروس نیل غربی3) وجود دارد.
ریتوکسیماب (rituximab)
در مواردی که درمان با استروئید و IVIG کافی نیست، اضافه میشود. در OMS مرتبط با تراتوم تخمدان، پس از دو دوز 1 گرمی، دوزهای اضافی در ماههای 6 و 12 داده شده و تا 30 ماه عود گزارش نشده است6). احتمال دارد که سرکوب ایمنی با چند دارو مؤثرتر از تکدارو باشد.
سایر داروهای سرکوبکننده ایمنی
آزاتیوپرین، مایکوفنولات موفتیل8, 7)، سیکلوفسفامید و غیره استفاده میشوند.
برای کاهش میوکلونوس از داروهای زیر استفاده میشود.
درمان هدفمند تومور (جراحی، شیمیدرمانی، رادیوتراپی) ضروری است. برداشتن تومور همیشه منجر به بهبود عصبی نمیشود و مواردی از بروز OMS یک ماه پس از برداشتن تومور گزارش شده است 6). در سرطان ریه سلول کوچک، شیمیدرمانی با کربوپلاتین+اتوپوزید 8) و در سرطان پستان، شیمیدرمانی نئوادجوانت+ریتوکسیماب بهبود را نشان دادهاند 7).
مدت درمان بسته به علت، شدت و پاسخ به درمان متفاوت است. در حالی که برخی موارد با IVIG طی چند هفته تا چند ماه بهبود مییابند 3, 4)، ممکن است برای جلوگیری از عود، درمان سرکوبکننده ایمنی طولانیمدت مانند ریتوکسیماب لازم باشد 6). OMS پارانئوپلاستیک معمولاً شدیدتر از نوع ایدیوپاتیک است و تمایل به مقاومت به درمان دارد 8).
دو نظریه اصلی برای مکانیسم بروز OMS وجود دارد: نظریه ساقه مغز و نظریه مخچه.
نظریه ساقه مغز
نظریه مخچه
عدم مهار هسته سقفی دمی مخچه: سلولهای پورکینژ ناکارآمد قادر به مهار هسته سقفی نیستند.
مکانیسم پاتوفیزیولوژیک: هسته سقفی (fastigial nucleus) مهار نورونهای همهایست (omnipause neurons) را افزایش میدهد ← نورونهای انفجاری ساکاد (saccadic burst neurons) آزادانه نوسان میکنند ← اپسوکلونوس. یافتههای حمایتکننده شامل گلیوز و التهاب در ورمیس مخچه، افزایش جریان خون مخچه در مرحله حاد، و هیپوپرفیوژن و آتروفی در مرحله مزمن است 9).
التهاب خودایمنی یک فرضیه قوی است و هر دو ایمنی سلولی و هومورال در آن نقش دارند.
خود اپسوکلونوس معمولاً بدون توجه به درمان ناپدید میشود. با این حال، عود پس از بهبودی ممکن است رخ دهد و ناهنجاریهای حرکات تعقیبی چشم (smooth pursuit) حتی پس از ناپدید شدن اپسوکلونوس برای مدت طولانی باقی میماند. در ۶۰ تا ۸۰٪ بیماران، اختلالات رفتاری و روانی-حرکتی باقی میماند و پیشآگهی عصبی بلندمدت اغلب نامطلوب است.
در سری ۷ موردی Emamikhah و همکاران (2021)، OMS ۲ روز تا ۳ هفته پس از علائم تنفسی COVID-19 شروع شد و با IVIG بهبود یافت1). در مرور بزرگسالان، حدود یک سوم علائم شبه آنفلوانزای اولیه و ۴۰% افزایش IgG index یا باندهای الیگوکلونال داشتند.
OMS پس از COVID-19 به عنوان یک سندرم پارا عفونی ایمنی مستقل بدون انسفالوپاتی در حال شناسایی است.
Yang و همکاران (2024) سیر MRI طبیعی اولیه → ظهور سیگنال بالا در T2-FLAIR پس از ۱۰ روز → ناپدید شدن کامل پس از ۴ ماه را گزارش کردند3). این نشان میدهد که ممکن است یک پنجره زمانی خاص بین شروع علائم و تشخیص ناهنجاری MRI وجود داشته باشد.
سندرم anti-Ri که قبلاً OMS + آتاکسی در نظر گرفته میشد، اکنون به عنوان یک بیماری چندسیستمی پیچیدهتر بازتعریف میشود.
Freydl و همکاران (2024) سهگانه اختلال راه رفتن + اختلال حرکات چشم + دیستونی فک را به عنوان یک سندرم مشخص پیشنهاد کردند2). حدود ۸۰% از بیماران PNS در عرض ۴ تا ۶ ماه پس از تشخیص علائم، تومور تشخیص داده میشود.
مطالعه پرانزاتلی (که در Lawrence 2025 ذکر شده) پیشنهاد میکند که افزایش سلولهای CD19+ B در CSF میتواند به عنوان یک بیومارکر بالقوه فعالیت بیماری در OMS باشد4). هنوز به استانداردسازی نرسیده است.
OMS دیررس که در اثر تحریک ایمنی ناشی از قرار گرفتن در معرض آنتیژن پس از برداشتن تومور ایجاد میشود، شناخته شده است6). همچنین گزارش شده است که مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی میتوانند به عنوان عارضه جانبی مرتبط با ایمنی، OMS و آنسفالیت ساقه مغز را ایجاد یا تشدید کنند5)، و در تومورهای با بیان بالای PD-L1 ممکن است نیاز به تصمیمگیری برای اجتناب از تجویز باشد.
