Tipo Cribriforme
Frequência: Mais comum (39,8%)
Características: Estrutura lobular com lagos redondos de mucina. Aparência “semelhante a queijo suíço”. Prognóstico intermediário.
Carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal
Pontos-chave
Seção intitulada “Pontos-chave”1. O que é o carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal
Seção intitulada “1. O que é o carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal”O carcinoma adenóide cístico (ACC) é um tumor maligno raro que se origina em glândulas secretoras, com incidência global de 3-4 casos por milhão de habitantes por ano 1). Representa cerca de 1% de todos os cânceres de cabeça e pescoço, e quando ocorre na glândula lacrimal é denominado carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal 1).
O carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal representa cerca de 1,6% de todos os tumores orbitários 3)5), sendo o mais frequente entre os tumores epiteliais malignos da glândula lacrimal, constituindo cerca de 13-40% dos cânceres da glândula lacrimal 5). Os tumores da glândula lacrimal representam cerca de 10% das lesões expansivas intraorbitárias, cerca de 20% dos tumores sólidos da glândula lacrimal são de origem epitelial, dos quais cerca de 45% são malignos, e cerca de 60% dos tumores epiteliais malignos da glândula lacrimal são carcinomas adenóides císticos.
O carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal foi descrito pela primeira vez por Theodor Billroth, e inicialmente denominado “cilindroma” devido às suas características histológicas 5).
Características epidemiológicas são as seguintes:
- Idade média ao diagnóstico: 42,7 ± 12,5 anos (variação 9–76 anos). Casos pediátricos 5,9%, menores de 40 anos 41,9%5)
- Diferença de sexo: Há dados de grande coorte mostrando ligeira predominância feminina (mulheres 53,8%, homens 46,2%)5). Por outro lado, alguns relatos mostram predominância masculina, havendo discrepâncias na literatura.
- Diferença lateral: Quase nenhuma (direito 49,3%, esquerdo 50,5%). Bilateralidade é extremamente rara5)
- Prognóstico: Sobrevida em 5 anos de 19,4 a 55,3% (revisão de 806 casos)5), sobrevida em 10 anos de 20 a 30%, prognóstico ruim.
- Metástase à distância: Cerca de 50% desenvolvem metástases à distância para pulmão, ossos, etc.
Q
Quão raro é o carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal?
A
Representa cerca de 1,6% de todos os tumores orbitários, e a incidência global do carcinoma adenóide cístico é de 3 a 4 casos por milhão de habitantes, sendo extremamente raro1)5). É o tipo histológico mais frequente entre os tumores epiteliais malignos da glândula lacrimal.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”De acordo com uma grande revisão de 806 casos, a frequência dos sintomas iniciais é a seguinte5):
| Sintoma | Frequência |
|---|---|
| Proptose | 27,4% |
| Dor | 21,7% |
| Inchaço palpebral | 10,9% |
| Desvio do globo ocular | 10,2% |
| Restrição dos movimentos oculares | 10,1% |
| Baixa acuidade visual | 9,3% |
| Diplopia (visão dupla) | 6,7% |
| Ptose palpebral | 4,1% |
A dor é um sintoma característico do carcinoma adenóide cístico, causado pela invasão perineural (IPN). É um importante ponto de diferenciação dos tumores benignos. Como a glândula lacrimal está localizada na parte lateral superior da órbita, o globo ocular frequentemente se desvia para baixo e para dentro. Pode ocorrer também diminuição da sensibilidade na região frontotemporal e ptose palpebral em forma de S. O tempo médio desde o início dos sintomas até o diagnóstico é de 11,1 ± 18,3 meses (variação de 0,5 a 120 meses) 5).
A taxa de crescimento do tumor é mais rápida que a do adenoma pleomórfico, e frequentemente é acompanhada de dor, sendo este um ponto importante no diagnóstico diferencial. Proptose devido ao aumento do tumor, limitação dos movimentos oculares por infiltração de músculos extraoculares e nervos, e diminuição da acuidade visual por compressão do nervo óptico também progridem relativamente rápido.
Q
Como diferenciar o carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal dos tumores benignos da glândula lacrimal?
A
A presença ou ausência de dor é o ponto de diferenciação mais importante. O carcinoma adenóide cístico causa dor devido à infiltração perineural, enquanto os tumores benignos (como adenoma pleomórfico) são indolores e progridem lentamente. Se a TC mostrar destruição óssea, pode ser considerado maligno, mas existem carcinomas adenóides císticos sem destruição óssea; portanto, se houver dor, a biópsia deve ser considerada ativamente.
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”
Liang M, Yu Z, Wang F. A case report: An unusual presentation of adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland. Medicine (Baltimore). 2023;102(13):e33446. Figure 1. PMCID: PMC10063268. License: CC BY 4.0.
Na imagem axial T2-weighted (A) e coronal (B), observa-se massa hiperintensa mal definida na região da glândula lacrimal no quadrante superior lateral da órbita esquerda, com infiltração da parede óssea orbital, mas o periósteo está preservado. Corresponde aos achados de RM (massa na fossa lacrimal, infiltração óssea) discutidos na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
- Achados de TC: Massa de partes moles ovalada mal definida no quadrante superior lateral da órbita. Erosão óssea é encontrada em 35,3%, e calcificação local em 2,2% 5). Se a TC mostrar destruição óssea, pode ser considerado maligno, mas existem casos sem destruição óssea
- Achados de RM: Sinal iso a hiperintenso em T1, e hiperintenso em T2 são os mais comuns. Mostra realce difuso após contraste 5)
- RM de difusão: Baixo valor de ADC (refletindo alta densidade celular) é útil para diferenciar de lesões benignas 5)
No relato de Williams et al., a infiltração da fossa lacrimal foi confirmada histologicamente em 82% dos pacientes 1). Se a TC mostrar que o tumor destruiu o osso orbital, pode ser considerado maligno, mas deve-se ter cuidado porque existem carcinomas adenóides císticos sem destruição óssea.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”A causa do carcinoma adenóide cístico é desconhecida, e fatores de risco específicos não foram estabelecidos. O tumor surge mais frequentemente do lobo orbital da glândula lacrimal e é um tumor não encapsulado.
As seguintes características patológicas e clínicas são conhecidas como fatores de mau prognóstico:
- Infiltração perineural: Encontrada em 45,3% em uma grande revisão 5), é um dos fatores de mau prognóstico mais importantes. Pode infiltrar o tronco encefálico através do nervo lacrimal, podendo ocorrer precocemente. Mesmo com ressecção ampla e radioterapia, a infiltração do tronco encefálico pode não ser evitada
- Variante basalóide: Tipo histológico de mau prognóstico 5)
- Estádio T alto: T3 ou superior apresenta risco significativamente maior de recorrência e metástase 5)
- Metástase à distância: Via hematogênica, mais comum no pulmão (40,8%), cérebro (25%), ossos (22,9%), fígado (17,4%) 5). Cerca de 50% dos casos desenvolvem metástase à distância
- Anormalidades de p53 e Bcl-2: Prejuízo da apoptose por downregulation de p53 e upregulation de Bcl-2 está associado a pior prognóstico
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”O diagnóstico definitivo é baseado na avaliação histopatológica. Se houver suspeita de malignidade, a biópsia excisional é recomendada para evitar a disseminação de células tumorais dentro da órbita. A biópsia aspirativa por agulha fina pode ser adequada para tumores irressecáveis, mas apenas em instalações com um citopatologista experiente.
Se houver suspeita de tumor da glândula lacrimal devido a sintomas como proptose, são realizados exames oftalmológicos como acuidade visual, campo visual e movimentos oculares, além de diagnóstico por imagem com TC sem contraste e RM com e sem contraste. Se a busca sistêmica for necessária, são realizados PET-CT ou TC com contraste. O diagnóstico definitivo é baseado no exame histopatológico após biópsia ou excisão total.
Classificação TNM (AJCC 8ª edição)
Seção intitulada “Classificação TNM (AJCC 8ª edição)”| Estádio T | Definição |
|---|---|
| T1 | Diâmetro máximo de 2 cm ou menos |
| T2 | Diâmetro máximo maior que 2 cm até 4 cm ou menos |
| T3 | Diâmetro máximo >4 cm ou extensão para tecidos moles da órbita |
| T4 | Invasão dos seios paranasais, fossa temporal, fossa pterigopalatina, fissura orbitária superior, seio cavernoso, cérebro |
Classificação dos Subtipos Histológicos
Seção intitulada “Classificação dos Subtipos Histológicos”
Wu J, Cui H, Liang M, Wang F. Histological-pathological and clinical T stage of primary adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland in a Chinese population. BMC Cancer. 2025;26:110. Figure 1. PMCID: PMC12831414. License: CC BY 4.0.
Seis painéis histopatológicos corados por HE: A=padrão sólido basalóide, B=padrão tubular, C=padrão cribriforme, D=misto tubular e cribriforme, E=invasão óssea orbitária por células tumorais, F=invasão perineural da bainha do nervo orbitário (barra de escala 50-100 µm). Corresponde à classificação dos subtipos histológicos e invasão perineural discutidos na seção “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”.
A frequência dos subtipos histológicos com base na análise de 515 casos é a seguinte5).
Tipo Basalóide
Frequência: 31,8%
Características: Pouco diferenciado. Núcleos basofílicos grandes e citoplasma escasso. Pior prognóstico.
Tipo Tubular
Frequência: 7,4%
Características: Ductos epiteliais revestidos por 2 a 3 camadas de células. Mais diferenciado, melhor prognóstico.
Além disso, existem os tipos misto (13,9%), indiferenciado (6,1%) e esclerosante (0,9%). Se o padrão sólido exceder 30%, o prognóstico é ruim 1). Histologicamente, as células tumorais são pequenas, com citoplasma escasso e basofílico, e núcleos ricos em cromatina. Os limites entre os ninhos tumorais e o estroma são nítidos, claramente diferentes do adenoma pleomórfico.
Diagnóstico Diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico Diferencial”- Adenoma pleomórfico: Tumor mais comum da glândula lacrimal (benigno). Indolor, progressão lenta. Potencial de transformação maligna.
- Linfoma / Dacrioadenite crônica: Necessita diferenciação de doenças inflamatórias.
- Hiperplasia linfoide reativa / Sarcoidose / Síndrome de Sjögren: Podem causar aumento bilateral da glândula lacrimal.
- Outros tumores epiteliais malignos da glândula lacrimal: Carcinoma pleomórfico (20%), adenocarcinoma primário (10%), carcinoma mucoepidermoide (5%).
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”Tratamento Cirúrgico
Seção intitulada “Tratamento Cirúrgico”A cirurgia é a base do tratamento, e o procedimento é determinado pelo estágio do tumor e achados de imagem 3)5).
- Cirurgia preservadora do olho (biópsia excisional): Realizada em 447 de 708 casos (63,1%). Recomendada para tumores T1-T2 5).
- Exenteração orbitária: Realizada em 245 de 708 casos (34,6%). Indicada para tumores T3-T4 ou extensão ao ápice orbitário ou extraorbitária 5).
A análise de Kaplan-Meier mostrou que a cirurgia preservadora do olho mais radioterapia teve melhor sobrevida do que a exenteração orbitária com ou sem radioterapia (P<0,05) 5).
Se o tumor for pequeno e passível de ressecção total conforme imagem, vise a ressecção total. Se a ressecção total não for possível, realize biópsia excisional para confirmação patológica, depois considere ressecção ampla ou radioterapia. Para carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal, se o tumor estiver confinado à órbita, considere exenteração orbitária, mas o tratamento conservador pode ser escolhido considerando problemas estéticos, idade e desejo do paciente. Metástases linfonodais são raras (4-9%), e a dissecção linfonodal geralmente não é necessária 6).
Mesmo com excisão ampla e radioterapia, a infiltração no tronco encefálico através do nervo lacrimal pode não ser evitada. Não há garantia de prevenir metástases à distância, sendo necessário acompanhamento a longo prazo.
Radioterapia
Seção intitulada “Radioterapia”- Radioterapia adjuvante pós-operatória: Realizada em 519 casos. Radioterapia externa foi a mais comum (76,3%) 5)
- Dose padrão: Fracionamento convencional de 2 Gy/dia, dose total de 60–66 Gy (30–33 frações) 5)6)
- Taxa de controle local: A radioterapia isolada alcança taxa de controle local em 5 anos de 50–80%, mas as evidências de melhora na sobrevida são limitadas 6)
- Após ressecção R1: 66 Gy é recomendado como radioterapia pós-operatória 6)
- Se houver invasão perineural: A radioterapia é frequentemente considerada indicada
Para carcinoma adenóide cístico inoperável, a terapia com íons de carbono pesado tem sido realizada e é posicionada como uma terapia promissora que pode controlar o tumor enquanto preserva a pálpebra, o globo ocular e a órbita.
Quimioterapia intra-arterial neoadjuvante (NIAC)
Seção intitulada “Quimioterapia intra-arterial neoadjuvante (NIAC)”A NIAC foi relatada pela primeira vez por Meldrum et al. em 1998, usando uma combinação de cisplatina (100 mg/m²) intra-arterial e doxorrubicina intravenosa 3)2).
No estudo de 19 casos de Tse et al. (2013), foi relatada uma taxa de sobrevida livre de doença em 10 anos de 100% em 8 casos que preservaram a artéria lacrimal e seguiram o protocolo 2)3).
A combinação de NIAC + ressecção/exenteração orbitária + radioterapia mostra bons resultados em comparação com outras terapias, com taxas de recorrência de 10,8%, metástase de 14,9% e mortalidade de 18,9% 5). Os principais riscos da NIAC incluem paralisia facial temporária, perda de visão, isquemia anterior, neutropenia e trombocitopenia 3).
Quimioterapia (adjuvante e neoadjuvante)
Seção intitulada “Quimioterapia (adjuvante e neoadjuvante)”- Quimioterapia adjuvante: Realizada em 135 de 806 casos (16,7%). Mais utilizados: cisplatina (39,2%), doxorrubicina (24,6%), 5-FU (10,7%) 5)
- Quimioterapia neoadjuvante: Realizada em 74 de 806 casos (9,2%) 5)
- A adição de quimioterapia adjuvante, mesmo em combinação com radioterapia, não mostrou diferença estatisticamente significativa (P=0,40) 5)
Q
Qual é melhor: exenteração orbitária ou cirurgia de preservação do globo ocular?
A
A análise de Kaplan-Meier mostrou que a taxa de sobrevida da cirurgia de preservação do globo ocular com radioterapia foi melhor do que a exenteração orbitária com ou sem radioterapia (P<0,05) 5). Para tumores T1-T2, recomenda-se a preservação do globo ocular; para tumores T3-T4 ou extensão extraorbitária, considera-se a exenteração orbitária. No entanto, o tratamento conservador pode ser escolhido devido a problemas estéticos ou desejo do paciente.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado”Características Histológicas
Seção intitulada “Características Histológicas”As células tumorais são pequenas, com citoplasma escasso e azulado, e núcleos ricos em cromatina. Histologicamente, os limites entre os ninhos tumorais e o estroma são nítidos, claramente diferentes do adenoma pleomórfico.
No tipo cribriforme, há mistura de lúmens verdadeiros (derivados de células ductais) e lúmens falsos (cavidades contendo mucina formadas por células mioepiteliais), dando uma aparência de queijo suíço. O tipo esclerosante é observado como cordões epiteliais com estroma hialinizado denso. Se o padrão sólido exceder 30%, o prognóstico é considerado ruim 1).
Os padrões de crescimento tumoral são classificados em 5 tipos (cribriforme, sólido, esclerosante, comedocarcinoma, tubular). Múltiplos padrões de crescimento podem ser observados no mesmo espécime.
Mecanismos Moleculares
Seção intitulada “Mecanismos Moleculares”| Anormalidade Molecular | Conteúdo |
|---|---|
| Fusão MYB-NFIB | Translocação t(6;9)(q23;p23). Presente em mais de 70% dos carcinomas adenoides císticos 1) |
| Superexpressão de MYB | Promove proliferação celular, diferenciação, angiogênese e regulação positiva de fatores de crescimento 1) |
| Mutações de ativação do NOTCH1 | Principal impulsionador da proliferação e invasão no carcinoma adenoide cístico metastático 1)2) |
| Mutações KRAS/NRAS/MET | Relatadas em 46%, 8% e 13%, respectivamente. A cascata EGFR-RAS-RAF pode ser um alvo terapêutico 1)5) |
No carcinoma adenoide cístico da glândula lacrimal, o rearranjo de MYB foi detectado em 58% dos casos (Mayo Clinic 12 casos/25 anos), e a fusão MYB-NFIB é um marcador diagnóstico altamente específico para carcinoma adenoide cístico 1). A fusão MYB-NFIB é regulada pela sinalização de IGF1R dependente de AKT, e a inibição de IGF1R é considerada um alvo terapêutico promissor 1)3).
Mecanismo de invasão perineural
Seção intitulada “Mecanismo de invasão perineural”A invasão perineural é encontrada em 45,3% dos casos, e as células tumorais podem se disseminar mesmo na ausência de invasão vascular ou linfática 1). Há uma forte tendência a invadir nervos e vasos linfáticos, e a invasão do tronco encefálico através do nervo lacrimal pode ocorrer desde o início da doença. A invasão perineural está associada à resistência à apoptose devido à regulação positiva de Bcl-2.
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)”Terapia Alvo Molecular
Seção intitulada “Terapia Alvo Molecular”Atualmente, não há medicamentos de terapia alvo molecular aprovados para carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal. Os seguintes alvos estão sendo investigados em fase de pesquisa 1)3).
- EGFR-TKI (Erlotinibe): Eficácia por 14 meses foi relatada em um caso de carcinoma adenóide cístico metastático da glândula lacrimal 3)
- Inibição de IGF1R: Estabilidade da doença por 1,5 anos foi relatada em um caso com Figitumumabe (anticorpo monoclonal anti-IGF1R) + dacomitinibe (inibidor pan-EGFR) 3)
- Inibidor de FGFR1 AZD4547 + Cisplatina: Após NIAC, a sinalização de FGFR1 aumentou, e a combinação mostrou aumento do efeito de destruição tumoral 3)
- Inibição de Survivina: A survivina é altamente expressa no carcinoma adenóide cístico. O trióxido de arsênio (As₂O₃) suprime a expressão do mRNA da survivina e induz apoptose 3)
Resultados de ensaios clínicos de fase II relataram: dovitinibe (ORR 6%, mPFS 8,2 meses), lenvatinibe (ORR 16%, mPFS 17,5 meses) e axitinibe (ORR 9%, mPFS 5,7 meses) 3).
Imunoterapia e Vacinas
Seção intitulada “Imunoterapia e Vacinas”- Vacina TetMYB + anticorpo anti-PD1: Ensaio clínico de fase I em andamento 1)
- Inibidor de Notch1 (AL101): Ensaio ACCURACY de fase II do inibidor de gama-secretase em andamento 1)
Avaliação da Resposta ao Tratamento por Análise Genômica
Seção intitulada “Avaliação da Resposta ao Tratamento por Análise Genômica”Yu et al. (2022) relataram uma avaliação combinando sequenciamento genômico pré e pós-tratamento com análise de marcadores de apoptose (cCas3, PARP) 2). A frequência do alelo variante (VAF) da mutação NOTCH1 após NIAC diminuiu de 18,07% antes do tratamento para 11,34% após o tratamento (redução de 37%), indicando potencial como marcador preditivo de sensibilidade à cisplatina.
Nova Radioterapia
Seção intitulada “Nova Radioterapia”- Terapia com Prótons (PRT): Realizada após cirurgia de preservação ocular em 7 casos. Nenhuma recorrência local durante seguimento mediano de 27,1 meses 3)
- Terapia com Íons de Carbono Pesados (CIRT): Em um estudo de 24 casos, foram relatadas taxas de controle local em 2 anos de 93%, sobrevida global de 96% e sobrevida livre de doença de 87% 3)
- VMAT (Radioterapia de Arco Modulado Volumétrico): Em casos tratados com 66 Gy/33 frações, a toxicidade aguda foi leve (Dermatite Grau 1). Ausência de recidiva confirmada por mais de 24 meses6)
Q
A terapia alvo molecular está disponível para carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal?
A
Atualmente, não há medicamentos de terapia alvo molecular aprovados para carcinoma adenóide cístico da glândula lacrimal. A fusão MYB-NFIB, a via de sinalização Notch e a cascata EGFR-RAS-RAF estão sendo investigadas como alvos terapêuticos em pesquisa, e vários ensaios clínicos de fase II estão em andamento1)3). Se desejar tratamento padrão, a combinação de cirurgia e radioterapia é a opção atual.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Powell SK, Kulakova K, Kennedy S. A Review of the Molecular Landscape of Adenoid Cystic Carcinoma of the Lacrimal Gland. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13755.
- Yu MD, Men CJ, Do H, et al. Genome Sequencing and Apoptotic Markers to Assess Treatment Response of Lacrimal Gland Adenoid Cystic Carcinoma to Intra-Arterial Cytoreductive Chemotherapy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):e44-e47.
- Wang X, Ma H, Chen Y, et al. Treatment strategies and prognostic insights for lacrimal gland adenoid cystic carcinoma: a review. Discover Oncology. 2025;16:858.
- （統合済み：PMC11567613はPMC12098222と同一論文と判断し引用3に統合）
- Pal SS, Alam MS, Manikantan K, Honavar S. Adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland - A major review. Indian J Ophthalmol. 2025;73:1399-1411.
- Benali K, Benmessaoud H, Aarab J, et al. Lacrimal gland adenoid cystic carcinoma: report of an unusual case with literature review. Radiat Oncol J. 2021;39(2):152-158.