Аденокистозная карцинома слезной железы

Ключевые моменты

Основные моменты этого заболевания

• Аденокистозная карцинома слезной железы (LGACC) — редкая злокачественная эпителиальная опухоль слезной железы, составляющая около 1,6% всех опухолей глазницы.
• Периневральная инвазия (45–85%) встречается часто, и боль является важным отличительным признаком от доброкачественных опухолей.
• С ранних стадий заболевания возможна инфильтрация ствола мозга через слезный нерв, и даже широкая резекция может быть затруднительной для предотвращения.
• Наиболее частым гистологическим подтипом является криброзный (39,8%), тогда как базалоидный тип (31,8%) имеет наихудший прогноз.
• Стандартное лечение — хирургическое вмешательство (сохранение глазного яблока или экзентерация глазницы) в сочетании с послеоперационной лучевой терапией.
• Пятилетняя выживаемость составляет около 19–55%, десятилетняя — 20–30%, примерно у 50% возникают отдаленные метастазы (легкие, кости и др.).
• Молекулярно-таргетная терапия, нацеленная на слитый ген MYB-NFIB и сигнальный путь Notch, находится на стадии исследований.

1. Что такое аденокистозная карцинома слезной железы?

Аденокистозная карцинома (ACC) — редкая злокачественная опухоль секреторных желез, с мировой заболеваемостью 3–4 случая на миллион населения ¹⁾. Она составляет около 1% всех злокачественных опухолей головы и шеи, а при возникновении в слезной железе называется аденокистозной карциномой слезной железы ¹⁾.

Аденокистозная карцинома слезной железы составляет около 1,6% всех опухолей глазницы ³⁾⁵⁾ и является наиболее частой злокачественной эпителиальной опухолью слезной железы, составляя около 13–40% всех карцином слезной железы ⁵⁾. Опухоли слезной железы составляют около 10% объемных образований глазницы, около 20% солидных опухолей слезной железы имеют эпителиальное происхождение, из них около 45% являются злокачественными, и около 60% злокачественных эпителиальных опухолей слезной железы являются аденокистозными карциномами.

Аденокистозная карцинома слезной железы была впервые описана Теодором Бильротом и из-за гистологических особенностей первоначально названа «цилиндромой» ⁵⁾.

Эпидемиологические характеристики следующие.

• Средний возраст диагностики: 42,7 ± 12,5 лет (диапазон 9–76 лет). Детские случаи 5,9%, возраст до 40 лет 41,9%⁵⁾
• Пол: по данным крупного объединенного исследования, несколько чаще у женщин (женщины 53,8%, мужчины 46,2%)⁵⁾. Однако в некоторых сообщениях указывается преобладание мужчин, что свидетельствует о различиях в литературе.
• Сторона поражения: почти без различий (правая 49,3%, левая 50,5%). Двусторонние случаи крайне редки⁵⁾
• Прогноз: 5-летняя выживаемость 19,4–55,3% (большой обзор 806 случаев)⁵⁾, 10-летняя выживаемость 20–30%, что указывает на неблагоприятный прогноз.
• Отдаленные метастазы: примерно у 50% развиваются отдаленные метастазы в легкие, кости и др.

Q Насколько редко встречается аденокистозный рак слезной железы?

A

Он составляет около 1,6% всех орбитальных опухолей, а мировая заболеваемость аденокистозным раком составляет 3–4 случая на миллион населения, что крайне редко¹⁾⁵⁾. Это самый частый гистологический тип среди злокачественных эпителиальных опухолей слезной железы.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Согласно большому обзору 806 случаев, частота начальных симптомов следующая⁵⁾.

Симптом	Частота
Экзофтальм	27,4%
Боль	21,7%
Отек век	10,9%
Отклонение глазного яблока	10,2%
Ограничение подвижности глаз	10,1%
Снижение зрения	9,3%
Диплопия	6,7%
Птоз	4,1%

Боль является характерным симптомом аденокистозного рака, вызванного периневральной инфильтрацией (PNI). Это важный отличительный признак от доброкачественных опухолей. Глазное яблоко часто отклоняется внутрь и вниз, так как слезная железа расположена в верхне-наружной части орбиты. Также могут наблюдаться снижение чувствительности в лобно-височной области или птоз в форме буквы S. Среднее время от появления симптомов до постановки диагноза составляет 11,1 ± 18,3 месяца (диапазон от 0,5 до 120 месяцев) ⁵⁾.

Скорость роста опухоли выше, чем у плеоморфной аденомы, и она часто сопровождается болью, что является важным моментом для дифференциальной диагностики. Экзофтальм вследствие увеличения опухоли, ограничение подвижности глаз из-за инфильтрации экстраокулярных мышц и нервов, а также снижение остроты зрения из-за сдавления зрительного нерва также прогрессируют относительно быстро.

Q Как отличить аденокистозный рак слезной железы от доброкачественных опухолей слезной железы?

A

Наличие или отсутствие боли является наиболее важным дифференциальным признаком. Аденокистозный рак вызывает боль вследствие периневральной инфильтрации, тогда как доброкачественные опухоли (например, плеоморфная аденома) безболезненны и медленно прогрессируют. Если на КТ выявляется деструкция кости, можно сделать вывод о злокачественности, но существуют аденокистозные раки без деструкции кости; при наличии боли следует активно рассмотреть биопсию.

Клинические находки

МРТ T2-ВИ (аксиальная и корональная) аденокистозного рака слезной железы: гиперденсное образование в верхнелатеральной части левой орбиты с инфильтрацией костной стенки орбиты

Liang M, Yu Z, Wang F. A case report: An unusual presentation of adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland. Medicine (Baltimore). 2023;102(13):e33446. Figure 1. PMCID: PMC10063268. License: CC BY 4.0.

На T2-ВИ аксиальном срезе (A) и корональном срезе (B) в области слезной железы левой верхнелатеральной орбиты визуализируется гиперденсное образование с нечеткими границами, с инфильтрацией костной стенки орбиты, но с сохранением надкостницы. Это соответствует данным МРТ (образование в слезной ямке, инфильтрация кости), рассматриваемым в разделе «2. Основные симптомы и клинические находки».

• Данные КТ: Овальное образование мягких тканей с нечеткими границами в верхнелатеральной области орбиты. Эрозия кости выявляется в 35,3% случаев, локальные кальцинаты — в 2,2%⁵⁾. Если на КТ выявляется деструкция кости, можно сделать вывод о злокачественности, но существуют случаи без деструкции кости.
• Данные МРТ: На T1-ВИ изо- или гиперинтенсивный сигнал, на T2-ВИ чаще всего гиперинтенсивный. Диффузное усиление после контрастирования⁵⁾.
• Диффузионно-взвешенная МРТ: Низкое значение ИКД (отражает высокую клеточность) полезно для дифференциации от доброкачественных поражений⁵⁾.

Согласно отчету Williams и соавт., гистологически инфильтрация слезной ямки подтверждена у 82% пациентов¹⁾. Если на КТ опухоль разрушает кость орбиты, можно сделать вывод о злокачественности, но следует учитывать, что существуют аденокистозные раки без деструкции кости.

3. Причины и факторы риска

Причина аденокистозного рака неизвестна, и специфические факторы риска не установлены. Опухоль чаще всего возникает из орбитальной доли слезной железы и является неинкапсулированной опухолью.

Следующие патологические и клинические особенности известны как факторы неблагоприятного прогноза:

• Периневральная инфильтрация: Выявляется в 45,3% случаев в крупном обзоре⁵⁾, является одним из наиболее важных факторов неблагоприятного прогноза. Она может инфильтрировать ствол мозга через слезный нерв и может возникать на ранних стадиях заболевания. Даже после широкой резекции и лучевой терапии инфильтрация ствола мозга может быть не предотвращена.
• Базалоидный вариант: Гистологический тип с неблагоприятным прогнозом⁵⁾.
• Высокая стадия T: T3 и выше имеют значительно более высокий риск рецидива и метастазирования ⁵⁾
• Отдаленные метастазы: гематогенным путем, чаще всего в легкие (40,8%), головной мозг (25%), кости (22,9%) и печень (17,4%) ⁵⁾. Примерно в 50% случаев развиваются отдаленные метастазы
• Аномалии p53 и Bcl-2: снижение регуляции p53 и повышение регуляции Bcl-2, приводящие к нарушению апоптоза, связаны с худшим прогнозом

Специализированное дополнение

Аденокистозный рак является гистологически дифференцированной низкозлокачественной опухолью с относительно медленным ростом. У молодых пациентов возможно длительное выживание даже после обнаружения метастазов. Однако в конечном итоге кахексия вследствие системных метастазов или осложнения из-за внутричерепной инвазии могут ухудшить исход.

4. Диагностика и методы обследования

Окончательный диагноз основывается на гистопатологической оценке. При подозрении на злокачественность рекомендуется эксцизионная биопсия для предотвращения внутриорбитального распространения опухолевых клеток. Тонкоигольная аспирационная биопсия может быть подходящей для нерезектабельных опухолей, но только в учреждениях с опытным цитопатологом.

При симптомах, таких как экзофтальм, указывающих на опухоль слезной железы, проводятся офтальмологические исследования (острота зрения, поле зрения, подвижность глаз), а также визуализация с помощью нативной КТ и нативной/контрастной МРТ. При необходимости системного поиска может быть выполнена ПЭТ-КТ или контрастная КТ. Окончательный диагноз ставится на основе биопсии или гистопатологического исследования после полного удаления.

Классификация TNM (AJCC 8-е издание)

Стадия T	Определение
T1	Максимальный диаметр ≤ 2 см
T2	Максимальный диаметр > 2 см до ≤ 4 см
T3	Максимальный размер > 4 см или распространение на мягкие ткани глазницы
T4	Инвазия в околоносовые пазухи, височную ямку, крыловидную ямку, верхнюю глазничную щель, пещеристый синус или головной мозг

Классификация гистологических подтипов

Гистопатологическое изображение аденокистозной карциномы слезной железы, окраска гематоксилином и эозином: криброзный, тубулярный и солидный базалоидный паттерны с инвазией костей глазницы и периневральной инвазией

Wu J, Cui H, Liang M, Wang F. Histological-pathological and clinical T stage of primary adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland in a Chinese population. BMC Cancer. 2025;26:110. Figure 1. PMCID: PMC12831414. License: CC BY 4.0.

Шесть панелей гистопатологии с окраской ГЭ: A = солидный базалоидный, B = тубулярный, C = криброзный, D = смешанный тубулярный + криброзный, E = инвазия костей глазницы опухолевыми клетками, F = периневральная инвазия оболочки глазничного нерва (масштабная линейка 50–100 мкм). Соответствует классификации гистологических подтипов и периневральной инвазии, рассматриваемых в разделе «4. Диагностика и методы обследования».

Частота гистологических подтипов по данным анализа 515 случаев следующая ⁵⁾.

Криброзный тип

Частота: наиболее частый (39,8%)

Особенности: дольчатые структуры с круглыми скоплениями муцина. Внешний вид «швейцарского сыра». Средний прогноз.

Базалоидный тип

Частота: 31,8%

Особенности: низкодифференцированный. Крупные базофильные ядра и скудная цитоплазма. Наихудший прогноз.

Тубулярный тип

Частота: 7,4%

Характеристики: Эпителиальные трубочки, выстланные 2–3 слоями клеток. Наиболее дифференцированный, наилучший прогноз.

Также существуют смешанный (13,9%), недифференцированный (6,1%) и склерозирующий (0,9%) типы. Солидный рисунок >30% считается неблагоприятным прогностическим признаком¹⁾. Гистологически опухолевые клетки мелкие, цитоплазма скудная, голубоватая, ядро богато хроматином. Граница между опухолевыми гнездами и стромой четкая,明显 отличающаяся от плеоморфной аденомы.

Дифференциальная диагностика

• Плеоморфная аденома: Наиболее частая опухоль слезной железы (доброкачественная). Безболезненная, медленно прогрессирующая. Возможна малигнизация.
• Лимфома / хронический дакриоаденит: Необходимо дифференцировать с воспалительными заболеваниями.
• Реактивная лимфоидная гиперплазия, саркоидоз, синдром Шегрена: Могут проявляться двусторонним увеличением слезных желез.
• Другие злокачественные эпителиальные опухоли слезной железы: Карцинома ex плеоморфной аденомы (20%), первичная аденокарцинома (10%), мукоэпидермоидная карцинома (5%).

5. Стандартное лечение

Хирургическое лечение

Хирургия является основой лечения, а метод определяется стадией опухоли и данными визуализации³⁾⁵⁾.

• Глазосохраняющая операция (эксцизионная биопсия): Выполнена у 447 из 708 пациентов (63,1%). Рекомендуется при опухолях T1-T2⁵⁾.
• Экзентерация (удаление содержимого орбиты): Выполнена у 245 из 708 пациентов (34,6%). Показана при опухолях T3-T4 или распространении на верхушку орбиты / экстраорбитально⁵⁾.

Анализ Каплана-Мейера показал, что глазосохраняющая операция + лучевая терапия имели лучшую выживаемость, чем экзентерация ± лучевая терапия (P < 0,05)⁵⁾.

Если по данным визуализации опухоль небольшая и полностью удалима, стремятся к полному удалению. Если полное удаление невозможно, выполняют пробную биопсию для подтверждения патологии, затем рассматривают широкое иссечение или лучевую терапию. При аденокистозном раке слезной железы, ограниченном орбитой, можно рассмотреть экзентерацию, но с учетом косметических проблем и возраста/пожеланий пациента может быть выбрано консервативное лечение. Метастазы в лимфатические узлы редки (4–9%), лимфаденэктомия обычно не требуется⁶⁾.

Даже после широкого иссечения и лучевой терапии иногда невозможно предотвратить инфильтрацию ствола мозга через слезный нерв. Нельзя гарантировать и предотвращение отдаленных метастазов, поэтому необходимо длительное наблюдение.

Лучевая терапия

• Адъювантная послеоперационная лучевая терапия: проведена у 519 пациентов. Наиболее часто применялась дистанционная лучевая терапия (76,3%) ⁵⁾
• Стандартная доза: обычное фракционирование по 2 Гр в день, суммарная доза 60–66 Гр (30–33 фракции) ⁵⁾⁶⁾
• Локальный контроль: только лучевая терапия обеспечивает 5-летний локальный контроль в 50–80%, но доказательства улучшения выживаемости ограничены ⁶⁾
• После R1-резекции: рекомендуется послеоперационная лучевая терапия в дозе 66 Гр ⁶⁾
• При периневральной инфильтрации: лучевая терапия часто считается показанной

Для неоперабельных аденокистозных карцином проводится лучевая терапия тяжелыми частицами, которая рассматривается как перспективный метод лечения, позволяющий контролировать опухоль с сохранением века, глазного яблока и орбиты.

Неоадъювантная внутриартериальная химиотерапия (NIAC)

NIAC впервые была описана Meldrum и соавт. в 1998 году и включает комбинацию внутриартериального цисплатина (100 мг/м²) и внутривенного доксорубицина ³⁾²⁾.

В исследовании Tse и соавт. (2013) с участием 19 пациентов, у 8 пациентов с сохраненной слезной артерией и соблюдением протокола сообщалось о 100% 10-летней безрецидивной выживаемости ²⁾³⁾.

Комбинация NIAC + резекция/экзентерация орбиты + лучевая терапия показывает хорошие результаты по сравнению с другими методами лечения: частота рецидивов 10,8%, метастазов 14,9% и смертности 18,9% ⁵⁾. Основные риски NIAC включают преходящий паралич лицевого нерва, потерю зрения, переднюю ишемию, нейтропению и тромбоцитопению ³⁾.

Химиотерапия (адъювантная/неоадъювантная)

• Адъювантная химиотерапия: проведена у 135 из 806 пациентов (16,7%). Чаще всего использовались цисплатин (39,2%), доксорубицин (24,6%) и 5-ФУ (10,7%) ⁵⁾
• Неоадъювантная химиотерапия: проведена у 74 из 806 пациентов (9,2%) ⁵⁾
• Добавление адъювантной химиотерапии, даже в комбинации с лучевой терапией, не показало статистически значимой разницы (P=0,40)⁵⁾

Важные замечания по лечению

• Аденокистозный рак слезной железы имеет высокий риск рецидива и отдаленных метастазов, что требует длительного наблюдения.
• Орбитальная экзентерация обеспечивает высокую радикальность, но приводит к значительной косметической потере. Метод операции следует выбирать с учетом возраста, общего состояния и пожеланий пациента.
• НИАК должна проводиться в специализированном учреждении и сопряжена с риском серьезных осложнений (потеря зрения, паралич лицевого нерва)³⁾.

Q Что лучше: орбитальная экзентерация или органосохраняющая операция?

A

Анализ Каплана-Мейера показал, что выживаемость после органосохраняющей операции с лучевой терапией была лучше, чем после орбитальной экзентерации ± лучевая терапия (P<0,05)⁵⁾. Для опухолей T1-T2 рекомендуется сохранение глаза, для T3-T4 или при экстраорбитальном распространении рассматривается экзентерация. Однако из-за косметических проблем или желания пациента иногда выбирают консервативное лечение.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Гистологические особенности

Опухолевые клетки мелкие, со скудной голубоватой цитоплазмой и ядрами, богатыми хроматином. Гистологически граница между опухолевыми гнездами и стромой четкая, что явно отличается от плеоморфной аденомы.

При криброзном типе истинные просветы (из протоковых клеток) и псевдопросветы (муциновые полости, образованные миоэпителиальными клетками) смешаны, создавая вид «швейцарского сыра». Склерозирующий тип представлен тяжами эпителиальных клеток с плотной гиалинизированной стромой. Солидный паттерн более 30% считается неблагоприятным прогностическим признаком¹⁾.

Выделяют пять типов роста опухоли (криброзный, солидный, склерозирующий, комедокарциноматозный, тубулярный). В одном образце могут наблюдаться несколько паттернов роста.

Молекулярно-биологические механизмы

Молекулярная аномалия	Содержание
Слияние MYB-NFIB	Транслокация t(6;9)(q23;p23). Присутствует более чем в 70% аденокистозных карцином1)
Гиперэкспрессия MYB	Способствует пролиферации клеток, дифференцировке, ангиогенезу и повышению регуляции факторов роста1)
Активирующая мутация NOTCH1	Основной драйвер пролиферации и инвазии при метастатической аденокистозной карциноме1)2)
Мутации KRAS/NRAS/MET	Сообщается в 46%, 8% и 13% случаев соответственно. Каскад EGFR-RAS-RAF как потенциальная терапевтическая мишень1)5)

При аденокистозной карциноме слезной железы перестройка MYB обнаруживается в 58% случаев (клиника Майо, 12 случаев/25 лет), и слияние MYB-NFIB является высокоспецифичным диагностическим маркером аденокистозной карциномы¹⁾. Слияние MYB-NFIB регулируется AKT-зависимым сигналом IGF1R, и ингибирование IGF1R считается перспективной терапевтической мишенью¹⁾³⁾.

Механизм периневральной инфильтрации

Периневральная инфильтрация наблюдается в 45,3% случаев, и опухолевые клетки могут распространяться даже при отсутствии сосудистой или лимфатической инфильтрации¹⁾. Отмечается сильная тенденция к инфильтрации нервов и лимфатических сосудов, и инфильтрация ствола мозга через слезный нерв может происходить на ранних стадиях заболевания. Периневральная инфильтрация связана с устойчивостью к апоптозу из-за повышения регуляции Bcl-2.

---

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Для пациентов: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Таргетная терапия

На данный момент нет одобренных препаратов таргетной терапии для аденокистозного рака слезной железы. Следующие мишени изучаются на исследовательском этапе ¹⁾³⁾.

• EGFR-TKI (эрлотиниб) : Сообщается об эффективности в течение 14 месяцев у одного пациента с метастатическим аденокистозным раком слезной железы ³⁾
• Ингибирование IGF1R : Сообщается о стабилизации заболевания в течение 1,5 лет у одного пациента при применении фигитумумаба (моноклональное антитело к IGF1R) + дакомитиниба (пан-ингибитор EGFR) ³⁾
• Ингибитор FGFR1 AZD4547 + цисплатин : После NIAC сигнал FGFR1 повышается, и комбинация демонстрирует усиление противоопухолевого эффекта ³⁾
• Ингибирование сурвивина : Сурвивин высоко экспрессируется при аденокистозном раке. Триоксид мышьяка (As₂O₃) подавляет экспрессию мРНК сурвивина и индуцирует апоптоз ³⁾

Результаты клинических исследований II фазы сообщают: доветиниб (ORR 6%, mPFS 8,2 месяца), ленватиниб (ORR 16%, mPFS 17,5 месяца), акситиниб (ORR 9%, mPFS 5,7 месяца) ³⁾.

Иммунотерапия и вакцины

• Вакцина TetMYB + анти-PD1 антитело : Проводится клиническое исследование I фазы ¹⁾
• Ингибитор Notch1 (AL101) : Проводится исследование II фазы ACCURACY с ингибитором гамма-секретазы ¹⁾

Оценка ответа на лечение с помощью геномного анализа

Yu et al. (2022) сообщили об оценке, сочетающей геномное секвенирование до и после лечения и анализ маркеров апоптоза (cCas3, PARP) ²⁾. Частота мутантного аллеля (VAF) мутации NOTCH1 после NIAC снизилась с 18,07% до лечения до 11,34% после лечения (снижение на 37%), что указывает на потенциальный предиктивный маркер чувствительности к цисплатину.

Новые методы лучевой терапии

• Протонная лучевая терапия (PRT) : Проведена у 7 пациентов после органосохраняющей операции. Без местного рецидива при медиане наблюдения 27,1 месяца ³⁾
• Терапия тяжелыми ионами углерода (CIRT) : Исследование 24 пациентов сообщает о 2-летнем локальном контроле 93%, общей выживаемости 96% и безрецидивной выживаемости 87% ³⁾
• VMAT (объемно-модулированная ротационная терапия) : В случае, проведенном в режиме 66 Гр за 33 фракции, острая токсичность была легкой (дерматит 1 степени). Рецидивов не наблюдалось в течение более 24 месяцев⁶⁾

Q Доступна ли таргетная молекулярная терапия для аденокистозного рака слезной железы?

A

На данный момент нет одобренных таргетных препаратов для лечения аденокистозного рака слезной железы. Слияние MYB-NFIB, сигнальный путь Notch, каскад EGFR-RAS-RAF и другие изучаются в качестве потенциальных терапевтических мишеней, и проводится несколько клинических исследований II фазы¹⁾³⁾. Для пациентов, желающих получить стандартное лечение, комбинация хирургии и лучевой терапии является текущим вариантом.

---

8. Список литературы

1. Powell SK, Kulakova K, Kennedy S. A Review of the Molecular Landscape of Adenoid Cystic Carcinoma of the Lacrimal Gland. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13755.
2. Yu MD, Men CJ, Do H, et al. Genome Sequencing and Apoptotic Markers to Assess Treatment Response of Lacrimal Gland Adenoid Cystic Carcinoma to Intra-Arterial Cytoreductive Chemotherapy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):e44-e47.
3. Wang X, Ma H, Chen Y, et al. Treatment strategies and prognostic insights for lacrimal gland adenoid cystic carcinoma: a review. Discover Oncology. 2025;16:858.
4. （統合済み：PMC11567613はPMC12098222と同一論文と判断し引用3に統合）
5. Pal SS, Alam MS, Manikantan K, Honavar S. Adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland - A major review. Indian J Ophthalmol. 2025;73:1399-1411.
6. Benali K, Benmessaoud H, Aarab J, et al. Lacrimal gland adenoid cystic carcinoma: report of an unusual case with literature review. Radiat Oncol J. 2021;39(2):152-158.