Tipo cribriforme
Frequenza: più comune (39,8%)
Caratteristiche: strutture lobulari con accumuli rotondi di mucina. Aspetto «a formaggio svizzero». Prognosi intermedia.
Carcinoma adenoido cistico della ghiandola lacrimale
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Cos’è il carcinoma adenoido cistico della ghiandola lacrimale?
Sezione intitolata “1. Cos’è il carcinoma adenoido cistico della ghiandola lacrimale?”Il carcinoma adenoido cistico (ACC) è un raro tumore maligno delle ghiandole secretorie, con un’incidenza mondiale di 3-4 casi per milione di abitanti 1). Rappresenta circa l’1% di tutti i tumori della testa e del collo e, quando si sviluppa nella ghiandola lacrimale, viene chiamato carcinoma adenoido cistico della ghiandola lacrimale 1).
Il carcinoma adenoido cistico della ghiandola lacrimale rappresenta circa l’1,6% di tutti i tumori orbitari 3)5) ed è il tumore epiteliale maligno più frequente della ghiandola lacrimale, costituendo circa il 13-40% dei carcinomi lacrimali 5). I tumori della ghiandola lacrimale rappresentano circa il 10% delle lesioni occupanti spazio orbitarie, circa il 20% dei tumori solidi lacrimali sono di origine epiteliale, di cui circa il 45% sono maligni, e circa il 60% dei tumori epiteliali maligni lacrimali sono carcinomi adenoido cistici.
Il carcinoma adenoido cistico della ghiandola lacrimale fu descritto per la prima volta da Theodor Billroth e, per le sue caratteristiche istologiche, fu inizialmente chiamato «cilindroma» 5).
Le caratteristiche epidemiologiche sono le seguenti.
- Età media alla diagnosi: 42,7 ± 12,5 anni (range 9-76 anni). Casi pediatrici 5,9%, età inferiore a 40 anni 41,9%5)
- Sesso: lieve prevalenza femminile (donne 53,8%, uomini 46,2%) secondo un ampio studio aggregato5). Tuttavia, alcuni rapporti indicano una prevalenza maschile, con differenze nella letteratura.
- Lateralità: quasi assente (destra 49,3%, sinistra 50,5%). I casi bilaterali sono estremamente rari5)
- Prognosi: sopravvivenza a 5 anni 19,4-55,3% (ampia revisione di 806 casi)5), sopravvivenza a 10 anni 20-30%, con prognosi infausta.
- Metastasi a distanza: circa il 50% sviluppa metastasi a distanza a polmone, ossa, ecc.
Q
Quanto è raro il carcinoma adenoido cistico della ghiandola lacrimale?
A
Costituisce circa l’1,6% di tutti i tumori orbitali e l’incidenza mondiale del carcinoma adenoido cistico è di 3-4 casi per milione di abitanti, estremamente rara1)5). È il tipo istologico più frequente tra i tumori epiteliali maligni della ghiandola lacrimale.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”Secondo un’ampia revisione di 806 casi, la frequenza dei sintomi iniziali è la seguente5).
| Sintomo | Frequenza |
|---|---|
| Es oftalmo | 27,4% |
| Dolore | 21,7% |
| Gonfiore palpebrale | 10,9% |
| Deviazione del bulbo oculare | 10,2% |
| Limitazione dei movimenti oculari | 10,1% |
| Riduzione dell’acuità visiva | 9,3% |
| Diplopia | 6,7% |
| Ptosi | 4,1% |
Il dolore è un sintomo caratteristico del carcinoma adenoido cistico, causato dall’infiltrazione perineurale (PNI). È un importante punto di differenziazione dai tumori benigni. Il bulbo oculare è spesso deviato verso il basso e l’interno poiché la ghiandola lacrimale si trova nella parte supero-esterna dell’orbita. Possono anche presentarsi ipoestesia fronto-temporale o ptosi a forma di S. Il tempo medio dalla comparsa dei sintomi alla diagnosi è di 11,1 ± 18,3 mesi (intervallo da 0,5 a 120 mesi) 5).
La velocità di crescita del tumore è più rapida di quella dell’adenoma pleomorfo e tende a essere dolorosa, il che è un punto chiave per la diagnosi differenziale. L’esoftalmo dovuto all’aumento del tumore, la limitazione dei movimenti oculari per infiltrazione dei muscoli extraoculari e dei nervi, e la riduzione dell’acuità visiva per compressione del nervo ottico progrediscono anch’essi relativamente rapidamente.
Q
Come si distingue il carcinoma adenoido cistico delle ghiandole lacrimali dai tumori benigni delle ghiandole lacrimali?
A
La presenza o assenza di dolore è il punto di differenziazione più importante. Il carcinoma adenoido cistico causa dolore per infiltrazione perineurale, mentre i tumori benigni (come l’adenoma pleomorfo) sono indolori e progrediscono lentamente. Se la TC mostra distruzione ossea, si può concludere per una neoplasia maligna, ma esistono carcinomi adenoido cistici senza distruzione ossea; in caso di dolore, si deve considerare attivamente una biopsia.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”
Liang M, Yu Z, Wang F. A case report: An unusual presentation of adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland. Medicine (Baltimore). 2023;102(13):e33446. Figure 1. PMCID: PMC10063268. License: CC BY 4.0.
Nell’immagine assiale T2-pesata (A) e coronale (B), si osserva una massa iperintensa a margini sfumati nella regione della ghiandola lacrimale supero-esterna sinistra, con infiltrazione della parete ossea orbitaria ma conservazione del periostio. Ciò corrisponde ai reperti RM (massa della fossa lacrimale, infiltrazione ossea) trattati nella sezione «2. Principali sintomi e reperti clinici».
- Reperti TC: Massa ovale di tessuto molle a margini sfumati nella parte supero-esterna dell’orbita. L’erosione ossea è presente nel 35,3% dei casi e calcificazioni locali nel 2,2%5). Se la TC mostra distruzione ossea, si può concludere per una neoplasia maligna, ma esistono casi senza distruzione ossea.
- Reperti RM: Segnale iso-iperintenso in T1, iperintenso in T2 nella maggior parte dei casi. Potenziamento diffuso dopo contrasto5).
- RM con diffusione: Basso valore di ADC (che riflette un’alta densità cellulare) è utile per differenziare dalle lesioni benigne5).
Secondo il rapporto di Williams et al., l’infiltrazione della fossa lacrimale è stata confermata istologicamente nell’82% dei pazienti1). Se la TC mostra che il tumore distrugge l’osso orbitario, si può concludere per una neoplasia maligna, ma occorre notare che esistono carcinomi adenoido cistici senza distruzione ossea.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”La causa del carcinoma adenoido cistico è sconosciuta e non sono stabiliti fattori di rischio specifici. Il tumore origina più frequentemente dal lobo orbitario della ghiandola lacrimale ed è un tumore non incapsulato.
Le seguenti caratteristiche patologiche e cliniche sono note come fattori di prognosi sfavorevole:
- Infiltrazione perineurale: Presente nel 45,3% dei casi in una grande revisione5), è uno dei più importanti fattori di prognosi sfavorevole. Può infiltrare il tronco encefalico attraverso il nervo lacrimale e può verificarsi precocemente nella malattia. Anche dopo resezione ampia e radioterapia, l’infiltrazione del tronco encefalico può non essere prevenuta.
- Variante basaloide: Tipo istologico a prognosi sfavorevole5).
- Alto stadio T: T3 o superiore presenta un rischio significativamente più elevato di recidiva e metastasi 5)
- Metastasi a distanza: per via ematogena, più frequenti al polmone (40,8%), cervello (25%), ossa (22,9%) e fegato (17,4%) 5). Circa il 50% dei casi sviluppa metastasi a distanza
- Anomalie di p53 e Bcl-2: la down-regolazione di p53 e l’up-regolazione di Bcl-2 con conseguente difetto di apoptosi sono associate a una prognosi peggiore
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”La diagnosi definitiva si basa sulla valutazione istopatologica. In caso di sospetta malignità, si raccomanda una biopsia escissionale per prevenire la disseminazione intraorbitaria delle cellule tumorali. L’agoaspirato può essere appropriato per tumori non resecabili, ma solo in strutture con un citopatologo esperto.
In presenza di sintomi come esoftalmo che suggeriscono un tumore della ghiandola lacrimale, si eseguono esami oftalmologici (acuità visiva, campo visivo, motilità oculare) e imaging con TC nativa e RM nativa e con contrasto. Se necessaria una ricerca sistemica, si può eseguire PET-TC o TC con contrasto. La diagnosi definitiva si basa su biopsia o esame istopatologico dopo resezione completa.
Classificazione TNM (AJCC 8ª edizione)
Sezione intitolata “Classificazione TNM (AJCC 8ª edizione)”| Stadio T | Definizione |
|---|---|
| T1 | Diametro massimo ≤ 2 cm |
| T2 | Diametro massimo > 2 cm fino a ≤ 4 cm |
| T3 | Dimensione massima > 4 cm o estensione ai tessuti molli orbitari |
| T4 | Invasione dei seni paranasali, fossa temporale, fossa pterigoidea, fessura orbitaria superiore, seno cavernoso o cervello |
Classificazione dei sottotipi istologici
Sezione intitolata “Classificazione dei sottotipi istologici”
Wu J, Cui H, Liang M, Wang F. Histological-pathological and clinical T stage of primary adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland in a Chinese population. BMC Cancer. 2025;26:110. Figure 1. PMCID: PMC12831414. License: CC BY 4.0.
Sei pannelli istopatologici con colorazione HE: A = solido basaloide, B = tubulare, C = cribriforme, D = misto tubulare + cribriforme, E = invasione ossea orbitaria da parte delle cellule tumorali, F = invasione perineurale della guaina del nervo orbitario (barra di scala 50-100 µm). Corrisponde alla classificazione dei sottotipi istologici e all’invasione perineurale trattata nella sezione «4. Diagnosi e metodi di esame».
La frequenza dei sottotipi istologici secondo un’analisi di 515 casi è la seguente 5).
Tipo basaloide
Frequenza: 31,8%
Caratteristiche: scarsamente differenziato. Nuclei basofili grandi e citoplasma scarso. Prognosi peggiore.
Tipo tubulare
Frequenza: 7,4%
Caratteristiche: Tubuli epiteliali rivestiti da 2-3 strati di cellule. Il più differenziato, migliore prognosi.
Esistono anche tipi misti (13,9%), indifferenziati (6,1%) e sclerosanti (0,9%). Un pattern solido >30% è considerato di prognosi sfavorevole1). Istologicamente, le cellule tumorali sono piccole, con citoplasma scarso e basofilo, e nucleo ricco di cromatina. Il confine tra nidi tumorali e stroma è netto, chiaramente diverso dall’adenoma pleomorfo.
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”- Adenoma pleomorfo: Tumore lacrimale benigno più comune. Indolore, progressione lenta. Possibile trasformazione maligna.
- Linfoma / dacrioadenite cronica: Necessaria differenziazione dalle malattie infiammatorie.
- Iperplasia linfoide reattiva, sarcoidosi, sindrome di Sjögren: Possono presentarsi con ingrossamento bilaterale delle ghiandole lacrimali.
- Altri tumori epiteliali maligni delle ghiandole lacrimali: Carcinoma ex adenoma pleomorfo (20%), adenocarcinoma primario (10%), carcinoma mucoepidermoide (5%).
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Terapia chirurgica
Sezione intitolata “Terapia chirurgica”La chirurgia è il trattamento di base e la procedura è determinata dallo stadio del tumore e dai reperti di imaging3)5).
- Chirurgia conservativa dell’occhio (biopsia escissionale): Eseguita in 447/708 pazienti (63,1%). Raccomandata per tumori T1-T25).
- Exenterazione orbitaria: Eseguita in 245/708 pazienti (34,6%). Indicata per tumori T3-T4 o estensione all’apice orbitario/extraorbitario5).
L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato che la chirurgia conservativa + radioterapia aveva una migliore sopravvivenza rispetto all’exenterazione ± radioterapia (P < 0,05)5).
Se l’imaging mostra un tumore piccolo e completamente resecabile, si mira alla resezione completa. Se la resezione completa non è possibile, si esegue una biopsia incisionale per confermare la patologia, quindi si considera un’escissione ampia o la radioterapia. Per il carcinoma adenoido cistico lacrimale confinato all’orbita, si può considerare l’exenterazione, ma tenendo conto dei problemi estetici e dell’età/desideri del paziente, si può optare per un trattamento conservativo. Le metastasi linfonodali sono rare (4-9%) e la dissezione linfonodale di solito non è necessaria6).
Anche dopo un’ampia resezione e radioterapia, a volte non è possibile impedire l’infiltrazione del tronco encefalico attraverso il nervo lacrimale. Non si può nemmeno garantire la prevenzione delle metastasi a distanza, ed è necessario un follow-up a lungo termine.
Radioterapia
Sezione intitolata “Radioterapia”- Radioterapia adiuvante postoperatoria: eseguita in 519 casi. La radioterapia a fasci esterni è la più frequente (76,3%) 5)
- Dose standard: frazionamento convenzionale con 2 Gy/giorno, dose totale 60–66 Gy (30–33 frazioni) 5)6)
- Tasso di controllo locale: la sola radioterapia raggiunge un tasso di controllo locale a 5 anni del 50–80%, ma le prove di miglioramento della sopravvivenza sono limitate 6)
- Dopo resezione R1: si raccomandano 66 Gy come radioterapia postoperatoria 6)
- In caso di infiltrazione perineurale: la radioterapia è spesso considerata indicata
Per i carcinomi adenoidi cistici inoperabili, viene eseguita la radioterapia con particelle pesanti, considerata un trattamento promettente in grado di controllare il tumore preservando palpebra, bulbo oculare e orbita.
Chemioterapia intra-arteriosa neoadiuvante (NIAC)
Sezione intitolata “Chemioterapia intra-arteriosa neoadiuvante (NIAC)”La NIAC è stata riportata per la prima volta da Meldrum et al. nel 1998, utilizzando una combinazione di cisplatino intra-arterioso (100 mg/m²) e doxorubicina endovenosa 3)2).
In uno studio di Tse et al. (2013) su 19 casi, in 8 casi con preservazione dell’arteria lacrimale e aderenza al protocollo è stata riportata una sopravvivenza libera da malattia a 10 anni del 100% 2)3).
La combinazione NIAC + resezione/exenteratio orbitae + radioterapia mostra buoni risultati rispetto ad altri trattamenti, con un tasso di recidiva del 10,8%, di metastasi del 14,9% e di mortalità del 18,9% 5). I principali rischi della NIAC includono paralisi facciale transitoria, perdita della vista, ischemia anteriore, neutropenia e trombocitopenia 3).
Chemioterapia (adiuvante/neoadiuvante)
Sezione intitolata “Chemioterapia (adiuvante/neoadiuvante)”- Chemioterapia adiuvante: eseguita in 135 su 806 casi (16,7%). Cisplatino (39,2%), doxorubicina (24,6%) e 5-FU (10,7%) sono frequentemente utilizzati 5)
- Chemioterapia neoadiuvante: eseguita in 74 su 806 casi (9,2%) 5)
- L’aggiunta della chemioterapia adiuvante, anche in combinazione con la radioterapia, non ha mostrato una differenza statisticamente significativa (P=0,40)5)
Q
È preferibile l'exenteratio orbitae o la chirurgia conservativa dell'occhio?
A
L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato che la sopravvivenza dopo chirurgia conservativa dell’occhio più radioterapia era migliore rispetto all’exenteratio orbitae ± radioterapia (P<0,05)5). Per i tumori T1-T2 si raccomanda la conservazione dell’occhio, mentre per i tumori T3-T4 o con estensione extraorbitaria si considera l’exenteratio. Tuttavia, a causa di problemi estetici o delle preferenze del paziente, a volte si sceglie un trattamento conservativo.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza”Caratteristiche istologiche
Sezione intitolata “Caratteristiche istologiche”Le cellule tumorali sono piccole, con citoplasma scarso e bluastro, e nuclei ricchi di cromatina. Istologicamente, il confine tra i nidi tumorali e lo stroma è netto, chiaramente diverso dall’adenoma pleomorfo.
Nel tipo cribriforme, i lumi veri (derivati dalle cellule duttali) e i pseudolumi (cavità di mucina formate dalle cellule mioepiteliali) sono mescolati, dando un aspetto a «formaggio svizzero». Il tipo sclerosante si presenta come cordoni di cellule epiteliali con stroma ialinizzato denso. Un pattern solido superiore al 30% è considerato prognostico sfavorevole1).
I pattern di crescita tumorale sono classificati in cinque tipi (cribriforme, solido, sclerosante, comedocarcinoma, tubulare). Nello stesso campione si possono osservare più pattern di crescita.
Meccanismi molecolari
Sezione intitolata “Meccanismi molecolari”| Anomalia molecolare | Contenuto |
|---|---|
| Fusione MYB-NFIB | Traslocazione t(6;9)(q23;p23). Presente in oltre il 70% dei carcinomi adenoidi cistici1) |
| Iperespressione di MYB | Promuove la proliferazione cellulare, la differenziazione, l’angiogenesi e la regolazione positiva dei fattori di crescita1) |
| Mutazione attivante di NOTCH1 | Principale motore di proliferazione e invasione nel carcinoma adenoideo cistico metastatico1)2) |
| Mutazioni KRAS/NRAS/MET | Riportate rispettivamente nel 46%, 8% e 13% dei casi. La cascata EGFR-RAS-RAF come possibile bersaglio terapeutico1)5) |
Nel carcinoma adenoideo cistico della ghiandola lacrimale, il riarrangiamento di MYB è rilevato nel 58% dei casi (Mayo Clinic, 12 casi/25 anni), e la fusione MYB-NFIB è un marcatore diagnostico altamente specifico per il carcinoma adenoideo cistico1). La fusione MYB-NFIB è regolata dal segnale IGF1R dipendente da AKT, e l’inibizione di IGF1R è considerata un bersaglio terapeutico promettente1)3).
Meccanismo dell’infiltrazione perineurale
Sezione intitolata “Meccanismo dell’infiltrazione perineurale”L’infiltrazione perineurale è osservata nel 45,3% dei casi e le cellule tumorali possono diffondersi anche in assenza di infiltrazione vascolare o linfatica1). C’è una forte tendenza a infiltrare nervi e vasi linfatici, e l’infiltrazione del tronco encefalico attraverso il nervo lacrimale può verificarsi nelle fasi iniziali della malattia. L’infiltrazione perineurale è associata alla resistenza all’apoptosi dovuta alla regolazione positiva di Bcl-2.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)”Terapia a bersaglio molecolare
Sezione intitolata “Terapia a bersaglio molecolare”Attualmente non esiste alcun farmaco di terapia a bersaglio molecolare approvato per il carcinoma adenoido cistico delle ghiandole lacrimali. I seguenti bersagli sono in fase di studio 1)3).
- EGFR-TKI (erlotinib) : È stata riportata un’efficacia di 14 mesi in un caso di carcinoma adenoido cistico metastatico delle ghiandole lacrimali 3)
- Inibizione di IGF1R : È stata riportata una stabilizzazione della malattia per 1,5 anni in un caso trattato con figitumumab (anticorpo monoclonale anti-IGF1R) + dacomitinib (inibitore pan-EGFR) 3)
- Inibitore di FGFR1 AZD4547 + cisplatino : Dopo NIAC, il segnale FGFR1 aumenta e la combinazione mostra un potenziamento dell’effetto antitumorale 3)
- Inibizione della survivina : La survivina è altamente espressa nel carcinoma adenoido cistico. Il triossido di arsenico (As₂O₃) sopprime l’espressione dell’mRNA della survivina e induce l’apoptosi 3)
I risultati di studi clinici di fase II riportano: dovitinib (ORR 6%, mPFS 8,2 mesi), lenvatinib (ORR 16%, mPFS 17,5 mesi), axitinib (ORR 9%, mPFS 5,7 mesi) 3).
Immunoterapia e vaccini
Sezione intitolata “Immunoterapia e vaccini”- Vaccino TetMYB + anticorpo anti-PD1 : È in corso uno studio clinico di fase I 1)
- Inibitore di Notch1 (AL101) : È in corso lo studio di fase II ACCURACY con un inibitore della gamma-secretasi 1)
Valutazione della risposta al trattamento mediante analisi genomica
Sezione intitolata “Valutazione della risposta al trattamento mediante analisi genomica”Yu et al. (2022) hanno riportato una valutazione che combina il sequenziamento genomico pre e post trattamento e l’analisi dei marcatori di apoptosi (cCas3, PARP) 2). La frequenza allelica mutante (VAF) della mutazione NOTCH1 dopo NIAC è diminuita dal 18,07% pre-trattamento all’11,34% post-trattamento (riduzione del 37%), suggerendo un potenziale marcatore predittivo di sensibilità al cisplatino.
Nuove radioterapie
Sezione intitolata “Nuove radioterapie”- Terapia con protoni (PRT) : Eseguita in 7 pazienti dopo chirurgia conservativa dell’occhio. Nessuna recidiva locale con un follow-up mediano di 27,1 mesi 3)
- Terapia con ioni carbonio (CIRT) : Uno studio su 24 pazienti riporta un controllo locale a 2 anni del 93%, una sopravvivenza globale del 96% e una sopravvivenza libera da malattia dell’87% 3)
- VMAT (radioterapia ad arco volumetrico modulato) : In un caso trattato con 66 Gy in 33 frazioni, la tossicità acuta è stata lieve (dermatite di grado 1). Non è stata osservata recidiva per oltre 24 mesi6)
Q
È disponibile una terapia molecolare mirata per il carcinoma adenoido cistico della ghiandola lacrimale?
A
Attualmente non esiste alcun farmaco mirato approvato per il carcinoma adenoido cistico della ghiandola lacrimale. La fusione MYB-NFIB, la via di segnalazione Notch, la cascata EGFR-RAS-RAF, ecc., sono in fase di studio come potenziali bersagli terapeutici e sono in corso diversi studi clinici di fase II1)3). Per i pazienti che desiderano un trattamento standard, la combinazione di chirurgia e radioterapia è l’opzione attuale.
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Powell SK, Kulakova K, Kennedy S. A Review of the Molecular Landscape of Adenoid Cystic Carcinoma of the Lacrimal Gland. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13755.
- Yu MD, Men CJ, Do H, et al. Genome Sequencing and Apoptotic Markers to Assess Treatment Response of Lacrimal Gland Adenoid Cystic Carcinoma to Intra-Arterial Cytoreductive Chemotherapy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):e44-e47.
- Wang X, Ma H, Chen Y, et al. Treatment strategies and prognostic insights for lacrimal gland adenoid cystic carcinoma: a review. Discover Oncology. 2025;16:858.
- （統合済み：PMC11567613はPMC12098222と同一論文と判断し引用3に統合）
- Pal SS, Alam MS, Manikantan K, Honavar S. Adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland - A major review. Indian J Ophthalmol. 2025;73:1399-1411.
- Benali K, Benmessaoud H, Aarab J, et al. Lacrimal gland adenoid cystic carcinoma: report of an unusual case with literature review. Radiat Oncol J. 2021;39(2):152-158.