El linfoma orbitario es un término general para el linfoma que surge en los anexos oculares (órbita, glándula lagrimal, párpado, conjuntiva), también llamado linfoma de los anexos oculares. Representa del 6 al 8% de todos los tumores orbitarios y del 10 al 15% de las lesiones de los anexos oculares. En Japón, los trastornos linfoproliferativos son los tumores orbitarios primarios más frecuentes, constituyendo del 50 al 60% de todos los tumores orbitarios. Aproximadamente el 55% de los tumores malignos orbitarios en adultos son linfomas 6).
Epidemiología y clasificación
Incidencia: Aproximadamente 1.14 por millón por año en los Estados Unidos 3)
Edad de aparición: Edad media a avanzada (a partir de los 60 años). El linfoma difuso de células B grandes alcanza su punto máximo en los 70 años 2)
Sexo: Ligeramente más frecuente en mujeres (se ha reportado una proporción hombre:mujer de 1:2.5). Mayor frecuencia en poblaciones de Asia-Pacífico.
Primario vs Secundario: Primario 73%, secundario 27%3)
La mayoría son linfomas no Hodgkin de células B (80%), seguidos de células T (14%) y células asesinas naturales (6%). El tipo histológico más frecuente es el linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (70–80% de los primarios orbitarios y conjuntivales, 59% de los linfomas B orbitarios)5), seguido del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, 8–13%)2), linfoma folicular y linfoma de células del manto.
Q¿El linfoma orbitario es benigno o maligno?
A
Se clasifica como un tumor maligno. Sin embargo, el grado de malignidad varía mucho según el tipo histológico. El linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas es de bajo grado con buen pronóstico (tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente 95%), mientras que el linfoma difuso de células B grandes es de alto grado, progresa rápidamente y tiene mal pronóstico.
Disminución de la visión: Aparece cuando la compresión del nervio óptico o del globo ocular progresa.
Sensación de cuerpo extraño/lagrimeo: Asociado con lesiones conjuntivales u obstrucción del conducto lagrimal.
El linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas progresa de forma lenta e indolora, y los trastornos de la motilidad ocular y la disfunción visual suelen ser leves. El linfoma difuso de células B grandes progresa relativamente rápido y puede desarrollarse en un mes 2). Los síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) aparecen en aproximadamente un tercio de los pacientes 2).
Parche salmón de linfoma MALT conjuntival (fotografía con lámpara de hendidura)
Asroui L, Hamam RN. Classification, diagnosis, and management of conjunctival lymphoma. Eye Vis (Lond). 2019;6:22. Figure 1. PMCID: PMC6660942. License: CC BY 4.0.
Fotografía con lámpara de hendidura que muestra un parche salmón (masa submucosa blanda de color salmón) en la conjuntiva superotemporal del ojo derecho; la biopsia confirmó linfoma. Corresponde al hallazgo conjuntival característico del linfoma MALT tratado en la sección «2. Síntomas principales y hallazgos clínicos».
Bajo grado (tipo tejido linfoide asociado a mucosas, etc.)
Progresión lenta: Indolora, aumenta de tamaño durante meses a años.
Patrón de molde: Masa homogénea que llena los espacios entre el globo ocular, los músculos extraoculares y el nervio óptico como un molde. Los bordes son relativamente nítidos.
Masa color salmón: Las lesiones conjuntivales se presentan como una masa blanda de color salmón (parche salmón).
Afectación de la glándula lagrimal: Deformidad palpebral en forma de S y masa firme palpable.
Bilateralidad: Presente en el 25% de los casos 1).
Alto grado (linfoma difuso de células B grandes, etc.)
Progresión rápida: Acompañada de signos inflamatorios, con proptosis aguda que puede desarrollarse en semanas.
Proptosis: Medida con exoftalmómetro (método de Hertel). Marcada en los de alto grado 4) (proptosis en el 54% 4)).
Complicaciones corneales: La proptosis marcada puede provocar exposición y perforación corneal 2).
Q¿Con qué síntomas se suele descubrir el linfoma orbitario?
A
La masa indolora (67%) y la proptosis (54%) son las más frecuentes 4). Muchos casos son asintomáticos y de progresión lenta, por lo que a veces se descubren incidentalmente durante cirugías estéticas 3). Cuando se añade restricción de la motilidad ocular (39%), también puede haber diplopía.
Se ha propuesto el “modelo de infección-inflamación-mutación (IIM)” para el desarrollo del linfoma orbitario. Este modelo sostiene que la estimulación antigénica crónica provoca una proliferación persistente del tejido linfoide, que finalmente se vuelve maligna.
Infección/Patógenos
Chlamydia psittaci: Se ha reportado asociación con el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas 5)
Helicobacter pylori, virus del herpes humano, VIH, Toxoplasma gondii: Se sugiere su implicación, pero es controvertida
Inmunodeficiencia: Envejecimiento, VIH/SIDA, fármacos inmunosupresores que causan inmunosupresión 6)
Autoinmunidad/Inflamación
Síndrome de Sjögren y otras enfermedades autoinmunes están asociadas 5)
Enfermedad orbitaria inflamatoria crónica: Algunos casos se diagnostican como linfoma después de tratamiento prolongado con esteroides 8)
Asociación con oftalmopatía tiroidea: Se han reportado casos de coexistencia de oftalmopatía tiroidea y linfoma. Hay un informe de linfoma orbitario que se desarrolló una mediana de 17.5 años después del diagnóstico de oftalmopatía tiroidea 1)
Mecanismos genéticos/moleculares
Activación anormal de la vía NF-κB (mediada por GNL3L) promueve la proliferación de células B 5)
Polimorfismos genéticos de TNF e IL-10 están implicados en el desarrollo del linfoma difuso de células B grandes
Transformación histológica de tipo MALT a linfoma difuso de células B grandes: Ocurre en más del 8% de los linfomas MALT 7)
Q¿Existe alguna forma de prevenir el linfoma orbitario?
A
No se ha establecido un método preventivo específico. El desarrollo involucra múltiples factores como infección, inflamación crónica y mutaciones genéticas, y no se ha identificado un único factor de riesgo.
El diagnóstico definitivo no es posible solo con hallazgos clínicos y de imagen; la biopsia incisional es esencial. La muestra de biopsia se divide y procesa para los siguientes propósitos:
Fijación con formalina: para examen histopatológico de rutina
Medio de cultivo celular (p. ej., RPMI): para citometría de flujo
Criopreservación: para pruebas genéticas (PCR, Southern blot)
TC axial de linfoma orbitario: masa homogénea sin erosión ósea, que se adapta a las estructuras orbitarias (patrón de molde)
Wabwire D, Nkanga D, Nzunza R, et al. Atypical lymphoid proliferation of the orbit. Open Ophthalmol J. 2022;16:e187436502209260. Figure 3. PMCID: PMC8900200. License: CC BY 4.0.
La TC axial simple muestra masas homogéneas de tejido blando en ambas órbitas que rodean los globos oculares y los músculos extraoculares como un molde, sin destrucción ósea. Esto corresponde al patrón de molde (hallazgo típico de TC del linfoma orbitario) discutido en la sección “4. Diagnóstico y Métodos de Examen”.
TC: La apariencia típica es una masa homogénea que se adapta a las estructuras circundantes sin destrucción ósea. Los tumores de alto grado pueden mostrar destrucción ósea y masa heterogénea.
RM: Iso- a hipointenso en T1, iso- a hiperintenso en T2, realce homogéneo. La RM es excelente para evaluar el patrón de moldeado. Las secuencias recomendadas son STIR potenciada en T2 y T1 con gadolinio y supresión grasa. El linfoma maligno tiende a tener bordes más definidos en comparación con la inflamación orbitaria idiopática.
Las características patológicas de los principales tipos histológicos son las siguientes.
Linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas: Distribución en zona marginal folicular, células centrocitoides (CCL), células B monocitoides, diferenciación plasmocítica (cuerpos de Dutcher), colonización folicular, lesiones linfopiteliales
Linfoma difuso de células B grandes: Células tumorales grandes, atipia marcada, numerosas figuras mitóticas
Los perfiles inmunohistoquímicos de los principales tipos histológicos se muestran a continuación.
Marcador
Linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas
Linfoma difuso de células B grandes (tipo de células B activadas)
CD20
Positivo
Positivo
BCL2
Positivo
Positivo
MNDA
Positivo5)
—
MUM-1
—
Positivo2)
CD5
Negativo5)
—
CD10
Negativo5)
Negativo (tipo de células B activadas)
CyclinD1
Negativo5)
—
En el linfoma difuso de células B grandes, la subclasificación en tipo de células B del centro germinal y tipo de células B activadas se asocia con el pronóstico2).
Clasificación de Ann Arbor: Estadio I (limitado a la órbita) a estadio IV (diseminado)
Clasificación TNM (AJCC 8.ª edición): Clasificación según tamaño tumoral, extensión, afectación ganglionar y metástasis a distancia2)5)
Evaluación sistémica: PET/TC, gammagrafía con galio-67, TC corporal total, aspiración de médula ósea, endoscopia digestiva (el tipo de tejido linfoide asociado a mucosas también es frecuente en el estómago), análisis de sangre (receptor soluble de IL-2, β2-microglobulina, lactato deshidrogenasa)
Q¿Se puede diagnosticar el linfoma orbitario solo con pruebas de imagen?
A
No. La TC y la RM son útiles para evaluar el patrón de moldeado y la homogeneidad de la masa, pero la biopsia incisional es esencial para el diagnóstico definitivo. Los hallazgos de imagen son solo una base de sospecha, y no se debe iniciar tratamiento sin un diagnóstico histopatológico.
La estrategia de tratamiento se determina mediante la combinación del grado histopatológico y el estadio clínico. En casos de linfoma de alto grado o enfermedad sistémica, la derivación a un hematólogo-oncólogo es esencial.
Indicaciones: Enfermedad sistémica de bajo grado (Estadio III o superior), todos los casos de alto grado (p. ej., linfoma difuso de células B grandes).
Indicaciones: Pacientes de edad avanzada para quienes R-CHOP no es adecuado.
Régimen: Rituximab 375 mg/m² más bendamustina 90 mg/m² (día 2), cada 28 días. Se ha informado buena eficacia y tolerabilidad en pacientes de edad avanzada7).
Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20): daña las células tumorales mediante tres mecanismos: inducción de apoptosis, lisis celular mediada por complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos2)
Existen informes de eficacia en monoterapia en linfoma orbitario secundario (leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño, etc.)3)
El objetivo principal es la biopsia para el diagnóstico definitivo. La resección total conlleva el riesgo de dañar estructuras orbitarias importantes y generalmente no está indicada.
Bajo grado (tipo tejido linfoide asociado a mucosas, etc.)
Confinado a la órbita (Estadio I)
Radioterapia 30 Gy (la observación también es una opción)
Bajo grado
Enfermedad sistémica (Estadio III o superior)
Terapia CHOP o terapia R-CHOP
Alto grado (linfoma difuso de células B grandes, etc.)
Todos los estadios
Quimioterapia (R-CHOP, etc.) ± radioterapia
Q¿Se puede preservar la visión con el tratamiento del linfoma orbitario?
A
En el linfoma MALT localizado, la radioterapia logra una tasa de control local superior al 90%, y en la mayoría de los casos se puede preservar la función visual 5). Sin embargo, dosis superiores a 30 Gy aumentan el riesgo de complicaciones como catarata por radiación. En linfomas de alto grado como el linfoma difuso de células B grandes, la progresión tumoral rápida y el daño corneal por proptosis pueden amenazar la visión 2).
Se ha propuesto un modelo de tres pasos (infección → inflamación → mutación, modelo IMM) para el desarrollo del linfoma de los anexos oculares. La estimulación antigénica crónica conduce a la proliferación persistente del tejido linfoide, que finalmente acumula mutaciones genéticas y se maligniza.
El origen celular de los principales tipos histológicos es el siguiente:
Linfoma MALT (linfoma de zona marginal extranodal): derivado de células B de memoria del tejido linfoide asociado a mucosas
Linfoma folicular: derivado de células B del centro germinal
Linfoma de células del manto: derivado de células B vírgenes de la zona del manto
Más del 8% de los linfomas MALT experimentan transformación a linfoma difuso de células B grandes 7). Se observa conversión a células tumorales grandes en áreas con alto índice de proliferación Ki67. El pronóstico empeora significativamente después de la transformación; por lo tanto, se requiere biopsia para confirmación tisular cuando se detecta exacerbación o progresión rápida durante el seguimiento.
Activación aberrante de la vía NF-κB: Mediado por GNL3L (proteína G nucleolar 3 like), promoviendo la proliferación y supervivencia de las células B 5).
Vía IL-27RA: Implicada en el microambiente tumoral 5).
Citoquinas inflamatorias: IL-6 y TNF-α promueven la activación y supervivencia de las células B.
Reprogramación metabólica: El aumento de la glucólisis y la síntesis de lípidos contribuye a la resistencia inmune tumoral 5).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
La radioterapia de baja dosis (2 Gy × 2 fracciones = 4 Gy) para el linfoma de anexos oculares de progresión lenta se está investigando como alternativa a la radioterapia de dosis moderada. Se espera que reduzca el riesgo de complicaciones, pero la tasa de control local aún requiere más estudio.
Para el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas relacionado con Chlamydia psittaci, se ha informado de regresión tumoral con antibióticos (como doxiciclina). Sin embargo, dado que la implicación de Chlamydia psittaci varía geográficamente, el efecto difiere mucho según la región5).
Wang et al. (2026) informaron de la vía NF-κB (mediada por GNL3L), la vía IL-27RA y la vía p53 como nuevas dianas terapéuticas en la patogénesis del linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas5). La reprogramación metabólica (aumento de la glucólisis y la síntesis de lípidos) también está atrayendo la atención como una nueva diana terapéutica que contribuye a la resistencia inmunitaria.
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