Los tumores de la glándula lagrimal son un término general para las neoplasias que surgen de la glándula lagrimal dentro de la órbita. La incidencia anual es de aproximadamente 1 por millón de personas, representando alrededor del 10% de todas las lesiones ocupantes de la órbita.
Debido a que la glándula lagrimal comparte un origen embriológico con las glándulas salivales, se utiliza el sistema de clasificación de tumores de glándulas salivales para la clasificación tumoral.
Los tumores de la glándula lagrimal se clasifican ampliamente en tumores epiteliales y tumores no epiteliales. La siguiente tabla muestra las principales clasificaciones y características.
Adenoma pleomórfico: El tumor benigno más común, que representa aproximadamente el 70% de los tumores epiteliales de la glándula lagrimal. Histológicamente, muestra una apariencia diversa con una mezcla de componentes epiteliales y estromales. Es más común en mujeres de 30 a 40 años.
Carcinoma adenoide quístico: El tumor epitelial maligno más frecuente (aproximadamente 60%). Más común en hombres, ocurre desde la adolescencia hasta la vejez.
Carcinoma ex adenoma pleomórfico: Transformación maligna dentro de un adenoma pleomórfico.
Carcinoma mucoepidermoide: Se divide en bajo y alto grado.
Adenocarcinoma primario: Pronóstico muy malo (mortalidad del 70% a los 3 años).
Los linfomas representan aproximadamente el 37% de todos los tumores malignos de la glándula lagrimal. Más frecuentes después de los 60 años.
Linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT): Representa el 70-80% de los linfomas de los anexos oculares.
Linfoma difuso de células B grandes: 10-20%. Progresión rápida y mal pronóstico.
Linfoma folicular: Relativamente raro.
La incidencia anual del linfoma de los anexos oculares está aumentando a una tasa del 4.5%. 1)
Q¿Qué tipos de tumores de la glándula lagrimal existen?
A
Se clasifican ampliamente en tumores epiteliales y no epiteliales. Entre los epiteliales, el adenoma pleomórfico benigno y el carcinoma adenoide quístico maligno son representativos; entre los no epiteliales, el linfoma maligno (especialmente el linfoma MALT) constituye la mayoría. Consulte la tabla de clasificación en esta sección para más detalles.
Hinchazón bilateral de la glándula lagrimal debida a un tumor lagrimal y evolución postratamiento
Khanna D, et al. Suppurative dacroadenitis causing ocular sicca syndrome in classic Wegener’s granulomatosis. Indian J Ophthalmol. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3116546. License: CC BY.
(a) Dacrioadenitis bilateral con costras nasales, y (b) desaparición del tumor lagrimal después de un mes de terapia inmunosupresora, aunque se observa ptosis izquierda. Corresponde a la hinchazón lagrimal tratada en la sección “2. Principales síntomas y hallazgos clínicos.”
Los hallazgos clínicos varían según el tipo de tumor.
Adenoma Pleomorfo
Desviación ocular: La desviación típica es hacia adelante, hacia abajo o hacia el lado nasal.
Crecimiento lento: La duración promedio de los síntomas es de aproximadamente 2 años. Característicamente indoloro.
Masa subcutánea palpable: Se palpa una masa firme y elástica en el lado temporal del párpado superior.
Síntomas iniciales: Aproximadamente la mitad presenta desviación ocular unilateral indolora, y la otra mitad ptosis.
Carcinoma Adenoide Quístico
Crecimiento rápido: Crece más rápido que el adenoma pleomorfo. Los síntomas suelen durar menos de 6 meses.
Dolor: El dolor debido a la invasión nerviosa aparece con frecuencia.
Invasión perineural: Ocurre hasta en un 85% de los casos. Puede observarse hipoestesia en las áreas de la primera y segunda rama del nervio trigémino.
Aumento repentino del dolor: Un signo importante que sugiere transformación maligna.
Linfoma de la glándula lagrimal
Edad de aparición: Más frecuente después de los 60 años.
Bilateralidad: Aproximadamente el 25% de los casos son bilaterales.
Afectación sistémica: Aproximadamente el 34% de los casos se asocian con linfoma sistémico.
Tipo de tejido linfoide asociado a mucosas: Curso lento e indoloro. El tipo de células grandes presenta progresión rápida y hallazgos inflamatorios.
La deformidad en forma de S (deformidad del párpado superior) y el desplazamiento del globo ocular hacia abajo o hacia abajo y adentro son hallazgos comunes en los tumores de la glándula lagrimal. También puede acompañarse de entropión del párpado inferior.
En un caso de linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas de la glándula lagrimal reportado por Zhong et al. en un varón de 60 años, la cantidad de proptosis fue de 17 mm en el ojo derecho y 12 mm en el izquierdo, con desplazamiento inferonasal. La TC reveló una masa de 3.3 × 2.3 × 2.4 cm en la glándula lagrimal derecha. 1)
Q¿Cuáles son las diferencias en los síntomas entre el adenoma pleomorfo y el carcinoma adenoide quístico?
A
El adenoma pleomorfo se caracteriza por un crecimiento lento e indoloro, con una duración promedio de los síntomas de aproximadamente 2 años. En cambio, el carcinoma adenoide quístico crece más rápido que el adenoma pleomorfo y es más probable que sea doloroso. Dado que la invasión perineural ocurre hasta en un 85% de los casos, las anomalías sensoriales faciales también pueden ser una pista. Sin embargo, la diferenciación definitiva entre benigno y maligno solo es posible mediante examen histopatológico.
Edad: El adenoma pleomorfo es común en los 30-40 años, el carcinoma adenoide quístico desde la adolescencia hasta la vejez, y el linfoma después de los 60 años.
Antecedentes de linfoma: Infiltración de la glándula lagrimal por linfoma sistémico.
Antecedentes de resección incompleta: Aumenta el riesgo de recurrencia del adenoma pleomorfo y transformación maligna.
Recurrencia de adenoma pleomorfo después de los 45 años: La recurrencia repetida aumenta el riesgo de transformación maligna.
Carcinoma adenoide quístico: Caracterizado por el gen de fusión MYB-NFIB. Involucra translocaciones en 6q22-23 y 9pq23-24.
Transformación maligna del adenoma pleomorfo: Se han reportado casos de transformación a carcinoma ex adenoma pleomorfo entre 5 y 20 años después de la extirpación.
Patogenia del linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas
El linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas se desarrolla cuando la estimulación antigénica crónica activa constitutivamente la vía NF-κB, lo que lleva a la proliferación neoplásica de células B. 1)
La infección por Helicobacter pylori en el linfoma gástrico del tejido linfoide asociado a mucosas es un modelo clásico de inflamación que conduce a la tumorigénesis. 1)
En el linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas de la glándula lagrimal, se ha reportado asociación con Chlamydia psittaci en más del 50% de los casos en Italia y Corea del Sur. 1)
Las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjögren) también aumentan el riesgo de linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas. 1)
Anamnesis: Confirmar el momento de inicio, el curso del empeoramiento, la presencia de dolor, el historial quirúrgico y otras enfermedades (p. ej., enfermedades autoinmunes, tumores malignos).
Palpación: Evaluar el tamaño, la consistencia, la adherencia y la sensibilidad de la masa. También verificar la hinchazón de los ganglios linfáticos regionales.
La siguiente tabla muestra las características de las principales pruebas de imagen.
Prueba
Objetivo de evaluación
Características de imagen del adenoma pleomorfo
TC
Cambios óseos, calcificación
Bordes bien definidos, forma esférica a ovalada
RM
Tejidos blandos
Señal T1 baja a iso / T2 alta, realce moderado
PET/TC
Evaluación de metástasis sistémicas
—
TC: Útil para evaluar cambios óseos y calcificaciones. En el adenoma pleomorfo se observa agrandamiento por compresión de la fosa lagrimal, esclerosis ósea y adelgazamiento óseo. Los tumores malignos suelen tener bordes mal definidos. El tamaño, la ubicación del tumor y la presencia de defectos óseos son esenciales para la planificación quirúrgica.
RM: Excelente para evaluar tejidos blandos. El adenoma pleomorfo muestra una intensidad de señal igual o menor que los músculos extraoculares en imágenes potenciadas en T1, mayor que los músculos extraoculares en T2 y realce moderado con contraste. Los tumores grandes pueden desarrollar degeneración quística o calcificación internamente. La RM se considera el estándar de oro para el diagnóstico del linfoma de los anexos oculares. 1)
PET/TC y gammagrafía con galio: Se utilizan para evaluar linfoma sistémico o metástasis a distancia.
A menudo es difícil diferenciar el adenoma pleomorfo de los tumores epiteliales malignos solo con hallazgos de imagen; se requiere un juicio integral combinado con información clínica.
El enfoque de la biopsia varía según la enfermedad sospechada.
Sospecha de linfoma o tumor maligno: Se realiza una biopsia incisional percutánea. Se hace una incisión debajo de la ceja lateral y se reseca al menos aproximadamente 5 mm³ de tumor.
Sospecha de adenoma pleomorfo: En principio se evita la biopsia con aguja o incisional debido al riesgo de siembra tumoral y recurrencia por rotura de la cápsula.
Citometría de flujo y pruebas de reordenamiento génico: Se realizan para confirmar monoclonalidad en casos sospechosos de linfoma.
Quiste de la glándula lagrimal: Se puede identificar por transiluminación.
Dacrioadenitis: Puede ser viral o autoinmune. Alrededor del 30% de las biopsias de glándula lagrimal se diagnostican como dacrioadenitis idiopática.
Enfermedad ocular relacionada con IgG4 (enfermedad de Mikulicz): Se caracteriza por agrandamiento glandular bilateral. La medición de los niveles de IgG4 es útil.
Hiperplasia linfoide reactiva: La patología es esencial para diferenciar del linfoma maligno.
Carcinoma adenoide quístico: Presenta dolor, crecimiento rápido y destrucción ósea.
Q¿Es necesaria la biopsia incluso si se sospecha un adenoma pleomórfico?
A
En principio, se evita activamente la biopsia cuando se sospecha un adenoma pleomórfico. Esto se debe a que la ruptura de la cápsula durante la biopsia puede diseminar células tumorales a los tejidos circundantes, aumentando significativamente la tasa de recurrencia. Si los hallazgos de imagen sugieren fuertemente un adenoma pleomórfico, se realiza una escisión en bloque directa. Por otro lado, si se sospecha linfoma o enfermedad inflamatoria, está indicada la biopsia excisional.
Para el adenoma pleomórfico, se recomienda la cirugía temprana una vez detectado. Esto se debe a que si el tumor se vuelve demasiado grande, la cirugía se vuelve difícil.
La escisión en bloque es el principio: El tumor debe extirparse completamente como una sola pieza sin romper la cápsula durante la cirugía inicial. La resección incompleta conduce a recurrencias repetidas.
La biopsia con aguja y la biopsia excisional están contraindicadas: Pueden causar siembra tumoral y recurrencia.
Adenoma pleomórfico del párpado: Se puede extirpar bajo anestesia local mediante una incisión de blefaroplastia extendida.
Adenoma pleomórfico orbitario: Requiere osteotomía (osteotomía con colgajo óseo). Los adenomas pleomórficos ubicados en la fosa lagrimal a menudo tienen el hueso del borde orbitario obstruyendo la extracción, lo que dificulta la escisión completa sin osteotomía. El procedimiento quirúrgico implica una osteotomía desde la escotadura supraorbitaria hasta el borde superior del arco cigomático, extracción del tumor, luego reposicionamiento del hueso y fijación con suturas periósticas.
Problema de la resección incompleta: En casos de resección incompleta, el riesgo de recurrencia aumenta significativamente, y las recurrencias repetidas elevan el riesgo de transformación maligna.
Casos resecables: Buscar la resección completa del tumor.
Casos no resecables: Realizar escisión amplia (exenteración orbitaria) más radioterapia después de la biopsia incisional. La radioterapia externa después de la cirugía de reducción tumoral también es una opción.
Quimioterapia neoadyuvante: Se realiza quimioterapia neoadyuvante a través de la arteria carótida externa en algunos casos.
Terapia con iones pesados: Actualmente en fase de ensayos clínicos, se investiga como una opción con potencial para preservar la órbita (ver sección “Investigación más reciente”).
El pronóstico varía mucho según el tipo histológico.
Adenoma pleomórfico: Al ser un tumor benigno, el pronóstico es bueno, pero se requiere seguimiento a largo plazo. Puede transformarse malignamente a carcinoma pleomórfico entre 5 y 20 años después de la extirpación. La resección incompleta conlleva un alto riesgo de recurrencia.
Carcinoma adenoide quístico: Supervivencia media de 36 meses, supervivencia a 10 años del 20–30%, pronóstico desfavorable. Alrededor del 50% desarrolla metástasis a distancia (comúnmente pulmón y hueso). Fuerte invasión neural y linfática, y puede invadir el tronco encefálico. Sigue un curso de alto grado con destrucción ósea.
Adenocarcinoma primario: Mortalidad a 3 años del 70%, pronóstico extremadamente desfavorable.
Linfoma tipo MALT (tejido linfoide asociado a mucosas): Pocas metástasis, buena respuesta a radioterapia, pronóstico relativamente bueno.
Linfoma difuso de células B grandes: Propenso a metástasis, pronóstico desfavorable.
Q¿Cómo se trata el linfoma maligno (tipo MALT)?
A
Para el linfoma MALT localizado, la observación o radioterapia (30 Gy) es la primera línea. Si es CD20 positivo, rituximab (375 mg/m² semanal durante 4 ciclos) es efectivo. Para metástasis sistémica, está indicada la quimioterapia como R-CHOP. El linfoma MALT responde bien a la radioterapia y tiene un pronóstico relativamente bueno.
6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad
Es un tumor bien delimitado rodeado por una pseudocápsula. Es característico un patrón bifásico con mezcla de células epiteliales/mioepiteliales y componentes mesenquimales, y esta diversidad histológica es el origen del nombre “pleomorfo”.
Las células tumorales proliferan formando luces. La pared de la luz tiene una estructura de dos capas: la capa externa está compuesta por células tumorales pequeñas, cúbicas o fusiformes, con características de células mioepiteliales. Estas células mioepiteliales se extienden hacia el estroma y sufren metaplasia para producir sustancias derivadas del mesodermo como moco (que contiene glucosaminoglicanos) y cartílago.
Capa externa (células mioepiteliales): Producen matriz mucosa y condroide.
Capa interna (células epiteliales): Forman estructuras ductales que secretan glucoproteínas.
La pseudocápsula es delgada e incompleta, por lo que es fácil que ocurra siembra tumoral por ruptura capsular.
Son característicos los patrones de crecimiento sólido y trabecular con invasión perineural prominente. Las células tumorales son pequeñas con núcleos ricos en cromatina. La invasión perineural se puede confirmar con tinción de neurofilamentos.
Los subtipos histológicos se clasifican en cinco tipos.
Tipo cribiforme: El subtipo más común. Caracterizado por formación de cavidades en forma de criba.
Tipo sólido
Tipo esclerosante
Tipo comedocarcinoma
Tipo tubular
Adenocarcinoma polimorfo y carcinoma mucoepidermoide
Muestra proliferación difusa de células linfoides, y la monoclonalidad (proliferación monoclonal de células B) se puede confirmar mediante inmunotinción y Southern blot.
En el caso reportado por Zhong et al., la tinción inmunohistoquímica mostró positividad para CD20, CD79a, PAX5 y CD10, negatividad para BCL2 y positividad para BCL6. El índice de proliferación Ki67 fue aproximadamente del 60% en los centros germinales y alrededor del 15% en las áreas plasmocitoides. 1)
Gen de fusión MYB-NFIB: La fusión de los factores de transcripción MYB y NFIB provoca la sobreexpresión de los genes diana de MYB, causando anomalías en la proliferación, supervivencia y diferenciación celular.
Translocación cromosómica: Involucra translocaciones en 6q22-23 y 9pq23-24.
Mecanismos moleculares del linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas
La estimulación antigénica crónica (infección por Chlamydia psittaci, reacciones autoinmunes) activa persistentemente la señalización del receptor de células B. 1)
Esto activa constitutivamente la vía NF-κB, promoviendo la proliferación y supervivencia de las células B neoplásicas. 1)
El linfoma MALT gástrico asociado a Helicobacter pylori es un modelo clásico donde se ha confirmado la regresión tumoral tras la erradicación de la infección. 1)
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)
La terapia con partículas pesadas (iones de carbono) está en ensayos clínicos principalmente para el carcinoma adenoide quístico. En comparación con la radioterapia externa convencional, ofrece una mayor concentración de dosis debido al pico de Bragg, lo que permite una irradiación de alta dosis mientras se preserva la órbita. Actualmente se encuentra en fase de ensayo clínico y no se ha establecido como tratamiento estándar.
La hibridación fluorescente in situ (FISH) se considera una herramienta importante para la confirmación genética molecular en el diagnóstico del linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas. 1)
Se espera que el monitoreo de los reordenamientos de los genes de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGH) y la cadena kappa de inmunoglobulina (IGK) permita evaluar la respuesta al tratamiento y detectar enfermedad residual mínima. 1)
Se ha sugerido que la proporción de células T reguladoras (Treg) y células T helper 17 podría estar asociada con el resultado tumoral, y se espera que la elucidación del microambiente inmunológico conduzca a la búsqueda de nuevos objetivos terapéuticos. 1)
Zhong Q, Yan Y, Li SL. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the lacrimal gland: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(21):e38303.
