Il linfoma orbitario è un termine generico per i linfomi che insorgono negli annessi oculari (orbita, ghiandola lacrimale, palpebra, congiuntiva), chiamato anche linfoma degli annessi oculari. Costituisce il 6-8% di tutti i tumori orbitari e il 10-15% delle lesioni degli annessi oculari. In Giappone, le malattie linfoproliferative sono le più frequenti tra i tumori orbitari primitivi, rappresentando il 50-60% di tutti i tumori orbitari. Circa il 55% dei tumori maligni orbitari negli adulti sono linfomi6).
Epidemiologia e classificazione
Incidenza : circa 1,14 per milione di persone all’anno negli Stati Uniti3)
Età di insorgenza : età media-avanzata (dopo i 60 anni). Il linfoma diffuso a grandi cellule B raggiunge il picco negli anni ‘702)
Sesso: leggermente più frequente nelle donne (rapporto maschi:femmine 1:2,5 riportato). Più frequente nelle popolazioni asiatico-pacifiche.
Primario vs secondario: primario 73%, secondario 27%3)
La maggior parte sono linfomi non Hodgkin a cellule B (80%), seguiti da cellule T (14%) e cellule natural killer (6%). Il tipo istologico più frequente è il linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (70-80% dei linfomi primitivi orbitali e congiuntivali, 59% dei linfomi orbitali a cellule B)5), seguito dal linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, 8-13%)2), dal linfoma follicolare e dal linfoma a cellule del mantello.
QIl linfoma orbitario è benigno o maligno?
A
È classificato come tumore maligno. Tuttavia, il grado di malignità varia notevolmente a seconda del tipo istologico. Il linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose è a basso grado con buona prognosi (tasso di sopravvivenza a 5 anni circa 95%), mentre il linfoma diffuso a grandi cellule B è ad alto grado, progredisce rapidamente e ha una prognosi infausta.
Spesso asintomatico o a progressione lenta, e non di rado scoperto incidentalmente.
Es oftalmo: sintomo soggettivo più frequente. Il globo oculare viene spinto in avanti.
Gonfiore o massa palpebrale: più spesso notato come massa indolore (67%)4)
Limitazione dei movimenti oculari e diplopia: si verificano quando la massa comprime o infiltra i muscoli extraoculari.
Riduzione dell’acuità visiva: compare quando la compressione del nervo ottico o del globo oculare progredisce.
Sensazione di corpo estraneo e lacrimazione: associati a lesioni congiuntivali o ostruzione delle vie lacrimali.
Nel linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT), la progressione è lenta e indolore, e i disturbi della motilità oculare e della funzione visiva sono spesso lievi. Nel linfoma diffuso a grandi cellule B, la progressione è relativamente rapida, con possibile insorgenza in un mese 2). I sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso) compaiono in circa un terzo dei pazienti 2).
Patch salmone di linfoma MALT congiuntivale (fotografia con lampada a fessura)
Asroui L, Hamam RN. Classification, diagnosis, and management of conjunctival lymphoma. Eye Vis (Lond). 2019;6:22. Figure 1. PMCID: PMC6660942. License: CC BY 4.0.
Fotografia con lampada a fessura che mostra un patch salmone (massa sottomucosa molle di colore salmone) nella congiuntiva temporale superiore dell’occhio destro; la biopsia ha confermato il linfoma. Ciò corrisponde ai reperti congiuntivali caratteristici del linfoma MALT trattati nella sezione «2. Principali sintomi e reperti clinici».
Basso grado (tipo MALT, ecc.)
Progressione lenta: indolore, aumenta di dimensioni nell’arco di mesi o anni.
Pattern a stampo: massa omogenea che riempie gli spazi tra bulbo oculare, muscoli extraoculari e nervo ottico come un calco. I confini sono relativamente netti.
Massa rosa salmone: nelle lesioni congiuntivali si presenta come una massa molle di colore salmone (salmon patch).
Lesione lacrimale: deformazione palpebrale a S e massa dura palpabile.
Bilateralità: presente nel 25% dei casi 1).
Alto grado (linfoma diffuso a grandi cellule B, ecc.)
Progressione rapida: accompagnata da segni infiammatori, esoftalmo improvviso può svilupparsi in poche settimane.
Esoftalmo: misurato con esoftalmometro (metodo di Hertel). Nell’alto grado è marcato 4) (esoftalmo nel 54% 4)).
Complicanze corneali: l’esoftalmo marcato può causare esposizione e perforazione corneale 2).
QAttraverso quali sintomi si scopre più spesso il linfoma orbitario?
A
I tumori indolori (67%) e l’esoftalmo (54%) sono i più frequenti 4). La maggior parte sono asintomatici e progrediscono lentamente, per cui talvolta vengono scoperti incidentalmente durante interventi di chirurgia estetica 3). Quando si aggiunge la limitazione dei movimenti oculari (39%), può manifestarsi diplopia.
Per lo sviluppo del linfoma orbitario è stato proposto il modello ‘infezione-infiammazione-mutazione (IIM)’. Questo modello suggerisce che una stimolazione antigenica cronica provoca una proliferazione persistente del tessuto linfoide, portando infine a una trasformazione maligna.
Infezioni e agenti patogeni
Chlamydia psittaci: è stata riportata un’associazione con il linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose 5)
Helicobacter pylori, herpesvirus umano, HIV, Toxoplasma gondii: è suggerito un coinvolgimento ma controverso
Immunodeficienza: riduzione dell’immunità dovuta a invecchiamento, HIV/AIDS o farmaci immunosoppressori 6)
Autoimmunità e infiammazione
Sindrome di Sjögren e altre malattie autoimmuni associate 5)
Malattia orbitaria infiammatoria cronica: alcuni casi dopo trattamento prolungato con steroidi si rivelano essere linfomi 8)
Attivazione anomala della via NF-κB (mediata da GNL3L) promuove la proliferazione delle cellule B 5)
Polimorfismi genetici di TNF e IL-10 coinvolti nello sviluppo del linfoma diffuso a grandi cellule B
Trasformazione istologica da tipo MALT a linfoma diffuso a grandi cellule B: si verifica in oltre l’8% dei linfomi MALT 7)
QEsiste una prevenzione per il linfoma orbitario?
A
Non è stato stabilito alcun metodo di prevenzione specifico. L’insorgenza coinvolge molteplici fattori come infezione, infiammazione cronica e mutazioni genetiche, e non è stato identificato un singolo fattore di rischio.
La diagnosi definitiva non è possibile solo con i reperti clinici e di imaging; è obbligatoria una biopsia incisionale (open biopsy). Il campione bioptico viene suddiviso per i seguenti scopi:
Fissazione in formalina: per l’esame istopatologico standard
Terreno di coltura cellulare (RPMI, ecc.): per la citometria a flusso
Congelamento: per test genetici (PCR, Southern blot)
TC assiale di linfoma orbitario: massa omogenea senza erosione ossea che segue le strutture orbitarie (pattern di stampo)
Wabwire D, Nkanga D, Nzunza R, et al. Atypical lymphoid proliferation of the orbit. Open Ophthalmol J. 2022;16:e187436502209260. Figure 3. PMCID: PMC8900200. License: CC BY 4.0.
TC assiale senza mezzo di contrasto mostra masse omogenee di tessuto molle in entrambe le orbite che circondano il bulbo oculare e i muscoli extraoculari come uno stampo, senza distruzione ossea. Corrisponde al pattern di stampo (reperto TC tipico del linfoma orbitario) trattato nella sezione «4. Diagnosi e metodi di esame».
TC: massa omogenea senza distruzione ossea che segue la morfologia dei tessuti circostanti è l’aspetto tipico. Nelle forme di alto grado si osservano distruzione ossea e massa eterogenea.
RMN: in T1 iso-ipointenso, in T2 iso-iperintenso, enhancement omogeneo. La RMN è eccellente per valutare il pattern di molding. Le sequenze raccomandate sono T2 STIR e T1 con gadolinio e soppressione del grasso. Il linfoma maligno tende ad avere margini più netti rispetto all’infiammazione orbitaria idiopatica.
Le caratteristiche patologiche dei principali tipi istologici sono le seguenti.
Linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose: distribuzione della zona marginale follicolare, cellule centrocitoidi (CCL), cellule B monocytoidi, differenziazione plasmacellulare (corpi di Dutcher), colonizzazione follicolare, lesioni linfopiteliali.
Linfoma diffuso a grandi cellule B: grandi cellule tumorali, marcata atipia, numerose figure mitotiche.
I profili immunoistochimici dei principali tipi istologici sono mostrati di seguito.
Marcatore
Linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose
Linfoma diffuso a grandi cellule B (tipo B attivato)
CD20
Positivo
Positivo
BCL2
Positivo
Positivo
MNDA
Positivo5)
—
MUM-1
—
Positivo2)
CD5
Negativo5)
—
CD10
Negativo5)
Negativo (tipo a cellule B attivate)
Ciclina D1
Negativo5)
—
Il linfoma diffuso a grandi cellule B è classificato in sottotipi di tipo centro germinativo e di tipo B attivato, che sono correlati alla prognosi 2).
Classificazione di Ann Arbor: Stadio I (limitato all’orbita) – IV (disseminato).
Classificazione TNM (AJCC 8ª edizione): Classificazione in base a dimensioni del tumore, estensione, linfonodi e metastasi a distanza 2)5).
Ricerca sistemica: PET/TC, scintigrafia con gallio-67, TC total body, puntura midollare, endoscopia gastrointestinale (il linfoma MALT è frequente anche nello stomaco), esami del sangue (recettore solubile dell’IL-2, β2-microglobulina, lattato deidrogenasi).
QÈ possibile diagnosticare un linfoma orbitario solo con l'imaging?
A
No. La TC e la RM sono utili per valutare il pattern di stampo e l’omogeneità della massa, ma per la diagnosi definitiva è necessaria una biopsia incisionale. I reperti di imaging sono solo elementi di sospetto e il trattamento non deve essere iniziato senza una diagnosi istopatologica.
La strategia terapeutica è determinata dalla combinazione del grado istopatologico e dello stadio clinico. Per i linfomi di alto grado o i casi con coinvolgimento sistemico, è indispensabile il rinvio a un ematologo-oncologo.
Indicazioni: casi di basso grado con coinvolgimento sistemico (stadio III o superiore), tutti i casi di alto grado (es. linfoma diffuso a grandi cellule B).
Indicazioni: pazienti anziani per i quali R-CHOP non è appropriato.
Regime: Rituximab 375 mg/m² + bendamustina 90 mg/m² (giorno 2), ogni 28 giorni. Sono stati riportati buoni risultati e tollerabilità nei pazienti anziani7).
Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20): danneggia le cellule tumorali attraverso tre meccanismi: induzione dell’apoptosi, lisi cellulare mediata dal complemento e citotossicità cellulare anticorpo-dipendente2)
Esistono segnalazioni di risposta alla monoterapia nel linfoma orbitario secondario (leucemia linfatica cronica / linfoma linfocitico piccolo, ecc.)3)
La biopsia per una diagnosi definitiva è l’obiettivo principale. La resezione completa comporta il rischio di danneggiare importanti strutture orbitarie e di solito non è indicata.
Radioterapia 30 Gy (anche la sorveglianza è un’opzione)
Basso grado
Malattia sistemica (stadio III o superiore)
Chemioterapia CHOP o R-CHOP
Alto grado (linfoma diffuso a grandi cellule B, ecc.)
Tutti gli stadi
Chemioterapia (R-CHOP, ecc.) ± radioterapia
QIl trattamento del linfoma orbitario può preservare la vista?
A
Per il linfoma MALT localizzato, la radioterapia offre un tasso di controllo locale superiore al 90% e nella maggior parte dei casi la funzione visiva può essere preservata 5). Tuttavia, irradiazioni superiori a 30 Gy aumentano il rischio di complicanze come la cataratta da radiazioni. Nei linfomi di alto grado come il linfoma diffuso a grandi cellule B, la rapida progressione del tumore e il danno corneale dovuto all’esoftalmo possono minacciare la vista 2).
Per lo sviluppo del linfoma delle appendici oculari è stato proposto un modello a tre fasi ‘infezione → infiammazione → mutazione’ (modello IMM). La stimolazione antigenica cronica porta a una proliferazione persistente del tessuto linfoide, che alla fine accumula mutazioni genetiche e diventa maligno.
Le origini cellulari dei principali tipi istologici sono le seguenti:
Linfoma MALT (linfoma extranodale della zona marginale) : derivato da cellule B della memoria del MALT
Linfoma follicolare : derivato da cellule B del centro germinativo
Linfoma mantellare : derivato da cellule B naive della zona mantellare
La trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B si verifica in oltre l’8% dei linfomi MALT 7). Nelle aree con alto indice proliferativo Ki67 si osserva la conversione in grandi cellule tumorali. Dopo la trasformazione, la prognosi peggiora notevolmente, pertanto in caso di peggioramento o rapida progressione durante il follow-up è necessaria la conferma istologica tramite biopsia.
La radioterapia a basse dosi (2 Gy × 2 frazioni = 4 Gy) per il linfoma delle appendici oculari a lenta progressione è studiata come alternativa alla radioterapia a dosi moderate. Si prevede una riduzione del rischio di complicanze, ma il tasso di controllo locale richiede una valutazione continua.
Per il linfoma MALT associato a Chlamydia psittaci, sono state riportate regressioni tumorali con antibiotici (doxiciclina, ecc.). Tuttavia, poiché il coinvolgimento di Chlamydia psittaci varia geograficamente, l’efficacia differisce notevolmente a seconda della regione5).
Wang et al. (2026) hanno riportato le vie NF-κB (mediata da GNL3L), IL-27RA e p53 come nuovi bersagli terapeutici nella patogenesi del linfoma MALT5). Anche la riprogrammazione metabolica (aumento della glicolisi e della sintesi lipidica) sta attirando l’attenzione come nuovo bersaglio terapeutico che contribuisce alla resistenza immunitaria.
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