La retinopatia da radiazioni (Radiation Retinopathy; RR) è una microangiopatia retinica occlusiva cronica e progressiva che si verifica quando la retina è esposta al campo di irradiazione durante la radioterapia per tumori intraoculari, orbitali, dei seni paranasali o malattie intracraniche. Insorge dopo radioterapia per tumori intraoculari come il melanoma maligno della coroide, tumori orbitali, tumori della testa e del collo o tumori cerebrali. Stallard la descrisse per la prima volta nel 1933.
In caso di esposizione massiva accidentale, può verificarsi necrosi della retina e del nervo ottico entro poche settimane.
Le cellule endoteliali vascolari retiniche ad alta capacità proliferativa mostrano una sensibilità selettiva alle radiazioni, portando a una cascata patologica di occlusione capillare, ischemia e neovascolarizzazione1). Anche l’endotelio vascolare coroideale viene danneggiato. L’esordio avviene spesso sei mesi o più dopo l’irradiazione, con un picco a 2-3 anni. Il tasso di incidenza complessivo varia in base al campo di irradiazione.
Di seguito sono riportati i tassi di incidenza per sede.
Sede di irradiazione
Tasso di incidenza
Orbita
85,7%
Seno paranasale
45,4%
Rinofaringe
36,4%
Cervello
3,1%
Una meta-analisi riporta una prevalenza di RR di circa il 6% e di neuropatia ottica (NO) di circa il 2% dopo radioterapia per tumori cerebrali e del distretto testa-collo 3). L’incidenza complessiva, inclusi i casi a insorgenza tardiva, è riportata intorno al 17% 4).
QSi manifesta in tutti coloro che ricevono radioterapia?
A
L’incidenza varia notevolmente in base al sito di irradiazione, dose, frazionamento e comorbidità. L’incidenza complessiva è riportata al 17%, il che significa che non tutti i pazienti la sviluppano 4). La diagnosi precoce tramite esame del fondo oculare regolare è importante.
Edema maculare OCT nella retinopatia da radiazioni
Kayabaşı M, et al. Evolution of the Onion Ring Sign in Radiation Retinopathy. Cureus. 2025. Figure 3. PMCID: PMC12740121. License: CC BY.
A gennaio 2023, 2024 e 2025, l’OCT mostra una CMT di 477 μm, 373 μm e 545 μm. Ciò corrisponde all’edema maculare trattato nella sezione «2. Principali sintomi e reperti clinici».
All’inizio è spesso asintomatico e può essere scoperto casualmente durante un esame di screening. Quando la lesione raggiunge la macula o il nervo ottico, compaiono i seguenti sintomi.
Riduzione dell’acuità visiva : causata da edema maculare o ischemia maculare. Spesso progredisce lentamente.
Metamorfopsia (distorsione) : causata da un disallineamento dei fotorecettori dovuto a edema maculare.
I reperti del fondo oculare sono simili a quelli della retinopatia diabetica: microaneurismi, emorragie retiniche, essudati duri, seguiti da comparsa di essudati cotonosi. Con la progressione si sviluppano neovasi retinici ed emorragia vitreale. L’edema maculare e l’occlusione dei capillari perifoveali riducono l’acuità visiva. Una volta insorta, la progressione è più rapida rispetto alla retinopatia diabetica.
Il decorso clinico segue i seguenti stadi:
Stadio iniziale: comparsa di microaneurismi, emorragie retiniche ed essudati duri.
Stadio avanzato: comparsa di macchie cotonose. Indica un’estensione dell’area ischemica.
Stadio grave: sviluppo di neovascolarizzazione retinica, che porta a emorragia vitreale.
Stadio delle complicanze: progressione dell’edema maculare e dell’occlusione capillare perifoveale, con grave riduzione dell’acuità visiva.
La retinopatia da radiazioni si divide in non proliferativa e proliferativa.
RR non proliferativa
Microaneurismi: disseminazione di microaneurismi capillari retinici. Importante come segno precoce.
Teleangectasie : dilatazioni e tortuosità vascolari irregolari. Ben visualizzate all’angiografia con fluoresceina (FA).
Emorragie retiniche : emorragie puntiformi e a fiamma disseminate.
Essudati duri : infiltrati giallo-biancastri dovuti a depositi lipidici.
Edema maculare (ME) : reperto che più influenza la prognosi visiva. Visualizzato come edema cistoide o diffuso all’OCT.
RR proliferante
Neovascolarizzazione retinica (NV) : vasi anomali indotti in aree ischemiche. Causa di emorragia vitreale.
Emorragia vitreale : improvvisa riduzione dell’acuità visiva dovuta alla rottura di neovasi.
Distacco di retina da trazione : si verifica a causa della trazione esercitata dalle membrane proliferative.
Glaucoma neovascolare (NVG) : glaucoma refrattario dovuto all’infiltrazione di neovasi nell’iride e nell’angolo camerulare. Il tasso di enucleazione per NVG è riportato tra l’1 e il 12% 5).
Come reperto speciale tardivo, in un caso insorto dopo 17 anni, è stato confermato tramite OCT un segno dell’anello di cipolla (aspetto a fette di cipolla) dovuto a cristalli di colesterolo nella cavità cistica, ed è considerato un marker di resistenza al trattamento in fase cronica6).
Inoltre, in un caso in cui una RR localizzata alla retina superiore si è sviluppata 16 mesi dopo l’irradiazione totale del cervello con 30 Gy, la distribuzione delle lesioni coincideva con la linea isodose di 30 Gy del campo di irradiazione, confermando che anche nelle aree a basso dosaggio si osserva un pattern di insorgenza corrispondente al campo di irradiazione 7).
QQuando si manifesta solitamente la malattia?
A
L’insorgenza è frequente dopo sei mesi dall’irradiazione, in particolare dopo 2-3 anni. Il tempo mediano alla diagnosi è riportato come 39 mesi dopo l’irradiazione3), ma esistono anche casi tardivi dopo 17 anni4). Dopo l’irradiazione è necessario un esame del fondo oculare regolare a lungo termine.
La soglia di dose è generalmente considerata di 35 Gy4). Con irradiazioni superiori a 45 Gy l’insorgenza è più facile, e oltre 50 Gy il rischio è particolarmente elevato3). Tuttavia, sono stati riportati casi a 20 Gy, e anche dopo irradiazione totale del cervello con 30 Gy sono stati segnalati casi7), quindi è necessaria cautela anche per dosi inferiori alla soglia. Le cellule endoteliali vascolari retiniche ad alta capacità proliferativa sono le più vulnerabili, e anche l’endotelio vascolare coroidale viene danneggiato.
Il periodo di latenza dopo l’irradiazione è di almeno sei mesi, con un picco a 2-3 anni. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che il danno endoteliale indotto dalle radiazioni si accumula e richiede tempo per superare la soglia clinica.
Di seguito sono elencati i fattori di rischio.
Fattore di rischio
Contenuto
Dose totale
>35 Gy (soglia) 4), alto rischio oltre 45 Gy
Dose per frazione
Alta frazione per seduta
Sede di irradiazione
Orbita e area vicino al chiasma ottico3)
Diabete
Aggravamento della fragilità microvascolare
Chemioterapia concomitante
Aumento della sensibilità
È stata riportata una correlazione significativa (p=0,009) tra l’irradiazione vicino al chiasma ottico e lo sviluppo di RR3).
La RR proliferativa si verifica nel 3-25% di tutte le RR5). Nei casi dopo brachiterapia con placca, si osserva una progressione verso RR proliferativa 32 mesi dopo l’irradiazione.
QIl diabete aumenta il rischio di retinopatia da radiazioni?
A
Il diabete è un importante fattore di rischio per la retinopatia da radiazioni. La fragilità microvascolare causata dal diabete agisce in sinergia con il danno endoteliale indotto dalle radiazioni, potenzialmente portando allo sviluppo della malattia anche a dosi più basse. Oltre al mantenimento del controllo glicemico, dopo la radioterapia si raccomandano esami del fondo oculare più frequenti.
La FA è l’esame di base per la diagnosi e la classificazione per stadio della RR. Inizialmente si osserva un aumento della permeabilità dei capillari retinici, che con la progressione si occludono. Anche le arteriole si occludono, l’area avascolare retinica si espande ampiamente e si formano neovasi retinici. La classificazione FA di Amoaku (gradi 1-4) è ampiamente utilizzata 1).
Grado
Principali reperti
1
Microaneurismi e dilatazioni capillari localizzate
2
Occlusione capillare e anomalie vascolari estese
3
Neovascolarizzazione del disco ottico o della retina
L’OCT è utilizzato per la valutazione quantitativa dell’edema maculare (ME) secondo la classificazione di Horgan (grado 1-5) e può rilevare il ME 4 mesi dopo la brachiterapia con placca1). L’OCTA consente di visualizzare in modo non invasivo la perdita capillare, le aree di non perfusione e i cambiamenti della zona avascolare foveale (FAZ), risultando utile per la diagnosi precoce 1).
L’insorgenza della RR si verifica più spesso sei mesi o più dopo l’irradiazione, in particolare dopo 2-3 anni. Il tempo mediano di insorgenza è di 39 mesi dopo l’irradiazione e per dosi >50 Gy è necessaria una sorveglianza particolarmente attenta 3). Dopo l’irradiazione, si raccomandano esami del fondo oculare e OCT regolari (almeno ogni 6-12 mesi).
Per la diagnosi è importante raccogliere l’anamnesi di radioterapia (tumori intraoculari, orbitali, intracranici, dei seni paranasali).
I reperti del fondo oculare sono simili a quelli della retinopatia diabetica, pertanto è necessaria una differenziazione. La verifica della presenza o assenza di anamnesi di irradiazione facilita generalmente la diagnosi differenziale.
Retinopatia diabetica: I reperti del fondo oculare (microaneurismi, emorragie, essudati, neovascolarizzazione) sono molto simili alla retinopatia da radiazioni. La presenza di diabete e l’anamnesi di irradiazione sono la chiave per la diagnosi differenziale. La retinopatia da radiazioni, una volta insorta, progredisce più rapidamente della retinopatia diabetica.
Occlusione venosa retinica: È caratterizzata principalmente da emorragie ed edema lungo la vena occlusa, con una distribuzione a ventaglio non osservata nella retinopatia da radiazioni. In assenza di anamnesi di irradiazione, la diagnosi differenziale è facile.
QQual è la differenza rispetto alla retinopatia diabetica?
A
I reperti del fondo oculare (microaneurismi, emorragie, essudati, neovasi) sono molto simili in entrambe le condizioni. Il punto di differenziazione più importante è la presenza o assenza di una storia di radioterapia. Inoltre, una volta insorta, la retinopatia da radiazioni progredisce più rapidamente della retinopatia diabetica, con un decorso temporale caratteristico da sei mesi a diversi anni dopo l’irradiazione. La gestione è particolarmente difficile in caso di coesistenza di entrambe le malattie.
I farmaci anti-VEGF sono attualmente il trattamento di prima linea per la retinopatia da radiazioni. I farmaci utilizzati sono bevacizumab (IVB), ranibizumab e aflibercept1). È stato riportato anche l’uso di ranibizumab ad alte dosi (2 mg)1).
La somministrazione profilattica di anti-VEGF mira a prevenire l’insorgenza di retinopatia da radiazioni dopo radioterapia. Una meta-analisi di 4 studi su 2109 pazienti ha mostrato i seguenti risultati2).
Riduzione del 50% dell’edema maculare (ME) (OR 0,50)
Riduzione del 50% della scarsa visione (visione <20/200 equivalente) (OR 0,50)
Il protocollo raccomandato è la somministrazione di 1,25-1,5 mg di IVB ogni 4 mesi per 24 mesi2). La somministrazione profilattica di anti-VEGF per 48 mesi ha mostrato un miglioramento significativo della migliore acuità visiva corretta, con 0,54 logMAR (gruppo profilattico) rispetto a 2,00 logMAR (gruppo di controllo)5).
Nella revisione di Sahoo et al. (2021), l’efficacia della terapia anti-VEGF è stata convalidata dallo studio randomizzato controllato di Schefler e Murray, e si raccomanda un intervento precoce (entro 90 giorni dall’irradiazione) per l’edema maculare1).
Una meta-analisi di Victor et al. (2023) su 4 studi e 2109 pazienti ha confermato che la somministrazione profilattica di IVB dopo brachiterapia con placca riduce significativamente l’EM del 50% e il RON del 38% 2).
La fotocoagulazione laser viene eseguita sulle aree avascolari della retina per prevenire lo sviluppo di neovascolarizzazione retinica e glaucoma neovascolare. La fotocoagulazione panretinica (PRP) viene eseguita per la RR proliferativa, con un tasso di regressione riportato del 66% 5). Anche nei casi dopo trattamento con placca, è stata osservata regressione nel 64,4% dei casi 5). Il laser focale viene utilizzato come terapia aggiuntiva per l’edema maculare (ME).
Il triamcinolone (TA), l’impianto intravitreale di desametasone (DEX) e il fluocinolone acetonide (FA) vengono utilizzati come terapia adiuvante in caso di resistenza alla terapia anti-VEGF5).
In caso di emorragia vitreale si esegue la vitrectomia. La vitrectomia è indicata anche per il distacco di retina tractionale. Per il glaucoma neovascolare (NVG) può essere necessaria la chirurgia filtrante o la ciclofotocoagulazione. I dati COMS riportano che il 43% dei pazienti trattati con radioterapia presenta un’acuità visiva corretta di 20/200 o inferiore a 3 anni 2).
In caso di edema maculare → farmaci anti-VEGF (prima linea) e steroidi (adiuvanti)
Non esiste un metodo efficace per arrestare la progressione e la prognosi è spesso sfavorevole.
QPer quanto tempo devono continuare le iniezioni di anti-VEGF?
A
Per il trattamento profilattico si raccomanda un protocollo di 24 mesi con iniezioni ogni 4 mesi 2). Per il trattamento terapeutico, la durata varia in base all’attività della malattia. Nei casi cronici resistenti al trattamento possono essere necessarie più di 72 iniezioni 6).
Il meccanismo centrale del danno retinico da radiazioni è la scomparsa selettiva delle cellule endoteliali vascolari retiniche. Le cellule endoteliali vascolari retiniche ad alta capacità proliferativa sono le più vulnerabili, e anche l’endotelio vascolare coroidale viene danneggiato. Le cellule endoteliali sono particolarmente sensibili alle radiazioni e la parete capillare collassa a causa del danno al DNA e dell’apoptosi.
La progressione della malattia segue le seguenti fasi.
Fase di danno endoteliale : progredisce immediatamente dopo l’irradiazione. Si verificano rotture del doppio filamento del DNA e apoptosi delle cellule endoteliali, con conseguente perdita di integrità della parete vascolare.
Fase di occlusione capillare e ischemia: La scomparsa delle cellule endoteliali provoca l’occlusione dei capillari e l’espansione dell’area ischemica retinica. All’angiografia con fluoresceina, l’iniziale iperpermeabilità evolve in occlusione predominante con il progredire della malattia. Anche le arteriole si occludono, ampliando estesamente l’area avascolare retinica.
Fase di produzione di VEGF e angiogenesi : Nella retina ischemica, il VEGF viene prodotto in eccesso, inducendo la proliferazione di nuovi vasi fragili.
L’accumulo di prodotti finali di glicazione avanzata (AGE), la perdita di periciti e l’ispessimento della membrana basale contribuiscono anche al danno endoteliale. Questo meccanismo è simile a quello della retinopatia diabetica, spiegando in parte l’aumento del rischio di retinopatia da radiazioni nei pazienti diabetici.
Dall’irradiazione all’esordio clinico esiste un periodo di latenza di almeno sei mesi, in particolare 2-3 anni. Ciò riflette il tempo necessario per l’accumulo del danno alle cellule endoteliali e la manifestazione clinica dell’occlusione capillare.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La meta-analisi di Victor et al. (2023) rappresenta la più grande evidenza attuale dell’efficacia della somministrazione profilattica di anti-VEGF, ma la maggior parte degli studi inclusi sono osservazionali, e sono necessarie ulteriori validazioni tramite studi randomizzati controllati (RCT) 2). La standardizzazione dell’intervallo, del farmaco e della durata ottimali di somministrazione rimane una sfida futura.
Rilevamento precoce tramite OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica)
L’OCTA consente di valutare quantitativamente la perdita capillare, l’allargamento della FAZ e la riduzione della densità capillare senza mezzo di contrasto. Può rilevare aree di non perfusione già nelle fasi precoci dopo la radioterapia, e la sua applicazione per lo screening e il monitoraggio della RR è in aumento 1).
Marcatori di cronicizzazione della RR resistente al trattamento
Kayabai et al. (2025) hanno riportato il caso di un uomo di 53 anni, 19 anni dopo radioterapia per un tumore intraoculare 6). Il segno dell’anello di cipolla (depositi multistrato di cristalli di colesterolo nelle cavità cistiche) osservato all’OCT è considerato un marker di imaging della retinopatia da radiazioni cronica e resistente al trattamento, con un follow-up a lungo termine che ha richiesto oltre 72 iniezioni intravitreali.
L’applicazione di farmaci anti-VEGF di nuova generazione come brolucizumab e faricimab (doppio targeting angiopoietina/VEGF) per la RR è in fase di studio 5). Sono attesi come alternativa nei casi resistenti ai farmaci esistenti.
Valutazione del rischio dopo trattamento con protoni e ioni pesanti
Oltre ai raggi X e gamma convenzionali, è in corso la valutazione del rischio di retinopatia da radiazioni dopo terapia con protoni e ioni carbonio (particelle pesanti). Anche con la terapia a particelle ad alta concentrazione di dose, la retina può essere colpita se inclusa nel campo di irradiazione, pertanto la valutazione della dose retinica durante la pianificazione del trattamento e il monitoraggio post-operatorio rappresentano sfide importanti.
Gestione combinata con la neuropatia ottica da radiazioni (NOR)
La RR e la neuropatia ottica da radiazioni (NOR) possono insorgere contemporaneamente nello stesso campo di irradiazione. L’incidenza di NOR dopo EBRT è riportata intorno al 2% 3). Nei casi in cui RR e NOR sono associate, il deficit visivo è più grave, pertanto la valutazione regolare del nervo ottico mediante esame del fondo oculare, campo visivo e OCT rappresenta un importante tema di ricerca.
Sahoo NK, Lim JW, Laude A, et al. Radiation retinopathy—the complex interplay of radiation, vasculature, and clinical outcomes. Clin Ophthalmol. 2021;15:3797-3809.
Victor AA, Mauldin WM, Houston SK, et al. Prophylactic intravitreal bevacizumab and radiation retinopathy after plaque brachytherapy for uveal melanoma: a meta-analysis. Clin Ophthalmol. 2023;17:2997-3009.
Kinaci-Tas B, Wilschut JA, Kilic E, et al. The incidence of radiation-induced optic neuropathy and retinopathy in patients treated with external beam radiation therapy: a systematic review and meta-analysis. Cancers. 2023;15:1999.
Chakraborty K, Jain S, Tripathy K, et al. Delayed onset radiation retinopathy following skull base tumor treatment. Indian J Ophthalmol. 2023;71:303-305.
Mularska W, Nowak-Gospodarowicz I, Golik B, et al. Radiation retinopathy after plaque brachytherapy for uveal melanoma—pathogenesis, diagnosis, and management. J Contemp Brachytherapy. 2023;15:372-382.
Kayabai M, Ilhan S, Celik E, et al. Onion ring sign as a biomarker of chronic treatment-resistant radiation retinopathy. Cureus. 2025;17(11):e97758.
Chan L, Eftekari SC, Nguyen QT, et al. Radiation retinopathy after whole-brain radiotherapy: a case report and literature review. Adv Radiat Oncol. 2021;6:100706.
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