Die Strahlenretinopathie (Radiation Retinopathy; RR) ist eine chronisch fortschreitende okklusive Mikroangiopathie der Netzhaut, die auftritt, wenn die Netzhaut bei einer Strahlentherapie von intraokularen Tumoren, Orbita- oder Nasennebenhöhlentumoren oder intrakraniellen Erkrankungen im Bestrahlungsfeld liegt. Sie tritt nach Strahlentherapie von intraokularen Tumoren wie dem malignen Aderhautmelanom, Orbitatumoren, Kopf-Hals-Tumoren oder Hirntumoren auf. Stallard berichtete erstmals 1933 darüber.
Bei einer unfallbedingten massiven Strahlenexposition kann es innerhalb weniger Wochen zu einer Nekrose der Netzhaut und des Sehnervs kommen.
Die hochproliferativen retinalen Gefäßendothelzellen zeigen eine selektive Empfindlichkeit gegenüber Strahlung, was zu einer Kaskade von Kapillarverschluss, Ischämie und Neovaskularisation führt1). Auch das Aderhautgefäßendothel wird geschädigt. Der Beginn tritt oft sechs Monate oder später nach der Bestrahlung auf, mit einem Höhepunkt nach 2-3 Jahren. Die Gesamtinzidenz variiert je nach Bestrahlungsfeld.
Die Inzidenzraten nach Lokalisation sind unten aufgeführt.
| Bestrahlungsort | Inzidenzrate |
|---|---|
| Augenhöhle | 85,7 % |
| Nasennebenhöhlen | 45,4 % |
| Nasopharynx | 36,4 % |
| Gehirn | 3,1 % |
Eine Metaanalyse berichtet eine Prävalenz der RR von etwa 6 % und der Optikusneuropathie (ON) von etwa 2 % nach Strahlentherapie von Hirn- und Kopf-Hals-Tumoren 3). Die Gesamtinzidenz einschließlich spät auftretender Fälle wird mit etwa 17 % angegeben 4).
Die Inzidenz variiert stark je nach Bestrahlungsort, Dosis, Fraktionierung und Begleiterkrankungen. Die Gesamtinzidenz wird mit 17 % angegeben, was bedeutet, dass nicht alle Patienten betroffen sind 4). Eine frühzeitige Erkennung durch regelmäßige Fundusuntersuchung ist wichtig.
Anfangs ist es oft asymptomatisch und kann zufällig bei einer Vorsorgeuntersuchung entdeckt werden. Wenn die Läsion die Makula oder den Sehnerv erreicht, treten die folgenden Symptome auf.
Die Fundusbefunde ähneln denen der diabetischen Retinopathie: Mikroaneurysmen, Netzhautblutungen, harte Exsudate, später treten cotton-wool-Herde auf. Im fortgeschrittenen Stadium kommt es zu retinaler Neovaskularisation und Glaskörperblutung. Makulaödem und Verschluss der perifoveolären Kapillaren führen zu Sehverschlechterung. Einmal aufgetreten, schreitet die Erkrankung schneller voran als die diabetische Retinopathie.
Der klinische Verlauf durchläuft folgende Stadien:
Die Strahlenretinopathie wird in nicht-proliferative und proliferative Formen unterteilt.
Nicht-proliferative RR
Mikroaneurysmen: Verstreute retinale Kapillaraneurysmen. Wichtig als frühes Zeichen.
Teleangiektasien : unregelmäßige Gefäßerweiterungen und -schlängelungen. In der Fluoreszenzangiographie (FA) deutlich darstellbar.
Netzhautblutungen : verstreute punkt- und flammenartige Blutungen.
Harte Exsudate : gelb-weiße Infiltrate durch Lipidablagerungen.
Makulaödem (ME) : Befund mit größtem Einfluss auf die Sehprognose. Im OCT als zystoides oder diffuses Ödem darstellbar.
Proliferative RR
Retinale Neovaskularisation (NV) : abnorme Gefäße, die in ischämischen Bereichen induziert werden. Ursache für Glaskörperblutungen.
Glaskörperblutung : plötzlicher Sehverlust durch Ruptur neugebildeter Blutgefäße.
Traktionsamotio retinae : Entsteht durch Zug der proliferativen Membranen.
Neovaskuläres Glaukom (NVG) : refraktäres Glaukom durch Neovaskularisation der Iris und des Kammerwinkels. Die Enukleationsrate bei NVG wird mit 1–12 % angegeben 5).
Als verzögerter spezifischer Befund wurde in einem Fall, der 17 Jahre später auftrat, ein Onion-Ring-Zeichen (zwiebelscheibenartiges Erscheinungsbild) aufgrund von Cholesterinkristallen in der Zystenhöhle mittels OCT bestätigt, und es wird als Marker für Therapieresistenz in der chronischen Phase beachtet6).
Darüber hinaus stimmte bei einem Fall, bei dem 16 Monate nach einer Ganzhirnbestrahlung mit 30 Gy eine auf die obere Netzhaut begrenzte RR auftrat, die Läsionsverteilung mit der 30-Gy-Isodosenlinie des Bestrahlungsfeldes überein, was bestätigt, dass auch in Niedrigdosisbereichen ein dem Bestrahlungsfeld entsprechendes Auftretensmuster vorliegt 7).
Das Auftreten erfolgt häufig sechs Monate nach der Bestrahlung, insbesondere nach 2–3 Jahren. Die mediane Zeit bis zur Diagnose wird mit 39 Monaten nach Bestrahlung angegeben3), es gibt jedoch auch Spätfälle nach 17 Jahren4). Nach der Bestrahlung ist eine langfristige regelmäßige Fundusuntersuchung erforderlich.
Die Dosisschwelle wird allgemein mit 35 Gy angegeben4). Bei Bestrahlung über 45 Gy tritt die Erkrankung häufiger auf, und über 50 Gy ist das Risiko besonders erhöht3). Es wurde jedoch auch über Fälle bei 20 Gy berichtet, und auch nach Ganzhirnbestrahlung mit 30 Gy wurde ein Auftreten beschrieben7), sodass auch bei Dosen unterhalb der Schwelle Vorsicht geboten ist. Hochproliferative retinale Gefäßendothelzellen sind am anfälligsten, und auch das Aderhautgefäßendothel wird geschädigt.
Die Latenzzeit nach Bestrahlung beträgt mindestens sechs Monate, mit einem Häufigkeitsgipfel nach 2–3 Jahren. Dies wird darauf zurückgeführt, dass strahlenbedingte Endothelzellschäden akkumulieren und Zeit benötigen, um die klinische Schwelle zu überschreiten.
Nachfolgend sind die Risikofaktoren aufgeführt.
| Risikofaktor | Inhalt |
|---|---|
| Gesamtdosis | >35 Gy (Schwellenwert) 4), hohes Risiko über 45 Gy |
| Fraktionierte Dosis | Hohe Fraktionierung |
| Bestrahlungsort | Orbita und Nähe des Chiasma opticum3) |
| Diabetes | Verschlechterung der mikrovaskulären Fragilität |
| Begleitende Chemotherapie | Erhöhte Empfindlichkeit |
Bei Bestrahlung in der Nähe des Chiasma opticum wurde eine signifikante Korrelation (p=0,009) mit dem Auftreten einer RR berichtet3).
Eine proliferative RR tritt bei 3–25 % aller RR auf5). Bei Fällen nach Plaque-Brachytherapie wird 32 Monate nach Bestrahlung ein Fortschreiten zur proliferativen RR beobachtet.
Diabetes ist ein wichtiger Risikofaktor für die Strahlenretinopathie. Die durch Diabetes verursachte mikrovaskuläre Fragilität wirkt synergistisch mit der strahleninduzierten Endothelschädigung, sodass die Erkrankung bereits bei niedrigeren Dosen auftreten kann. Neben der Aufrechterhaltung der Blutzuckerkontrolle werden nach der Strahlentherapie häufigere Fundusuntersuchungen empfohlen.
Die FA ist die grundlegende Untersuchung zur Diagnose und Stadieneinteilung der RR. Anfangs zeigt sich eine erhöhte Permeabilität der Netzhautkapillaren, im weiteren Verlauf kommt es zu einem Kapillarverschluss. Auch die Arteriolen verschließen sich, die avaskuläre Zone der Netzhaut dehnt sich weit aus, und es entstehen Netzhautneovaskularisationen. Die Amoaku-FA-Klassifikation (Grad 1–4) wird häufig verwendet 1).
| Grad | Hauptbefunde |
|---|---|
| 1 | Mikroaneurysmen und lokalisierte Kapillarerweiterungen |
| 2 | Kapillarverschluss und ausgedehnte Gefäßanomalien |
| 3 | Neovaskularisation der Papille oder Netzhaut |
| 4 | Glaskörperblutung und traktive Netzhautablösung |
Bei der Indocyaningrün (ICG)-Fluoreszenzangiographie wird auch ein Verschluss der Aderhautgefäße beobachtet.
Die OCT wird zur quantitativen Bewertung des Makulaödems (ME) nach der Horgan-Klassifikation (Grad 1–5) eingesetzt und kann das ME 4 Monate nach einer Plaque-Brachytherapie nachweisen 1). Die OCTA ermöglicht die nicht-invasive Visualisierung von Kapillarverlust, Nichtperfusionszonen und Veränderungen der fovealen avaskulären Zone (FAZ) und ist für die Früherkennung nützlich 1).
Das Auftreten einer RR tritt meist sechs Monate oder später nach der Bestrahlung auf, insbesondere nach 2–3 Jahren. Die mediane Zeit bis zum Auftreten beträgt 39 Monate nach der Bestrahlung, und bei >50 Gy ist eine besonders sorgfältige Überwachung erforderlich 3). Nach der Bestrahlung werden regelmäßige (mindestens alle 6–12 Monate) Fundusuntersuchungen und OCT-Aufnahmen empfohlen.
Für die Diagnose ist die Erhebung der Strahlentherapie-Anamnese (intraokuläre Tumoren, Orbitatumoren, intrakranielle Tumoren, Nasennebenhöhlentumoren) wichtig.
Die Fundusbefunde ähneln denen der diabetischen Retinopathie, daher ist eine Differenzierung erforderlich. Die Überprüfung des Vorhandenseins oder Fehlens einer Strahlenanamnese erleichtert die Differenzierung in der Regel.
Die Fundusbefunde (Mikroaneurysmen, Blutungen, weiße Flecken, Neovaskularisationen) sind bei beiden Erkrankungen sehr ähnlich. Das wichtigste Unterscheidungsmerkmal ist das Vorhandensein oder Fehlen einer Bestrahlungsvorgeschichte. Zudem schreitet die Strahlenretinopathie nach ihrem Ausbruch schneller voran als die diabetische Retinopathie, und der zeitliche Verlauf von sechs Monaten bis mehreren Jahren nach der Bestrahlung ist charakteristisch. Bei gleichzeitigem Vorliegen beider Erkrankungen ist die Behandlung besonders schwierig.
Anti-VEGF-Medikamente sind derzeit die First-Line-Behandlung der Strahlenretinopathie. Die verwendeten Wirkstoffe sind Bevacizumab (IVB), Ranibizumab und Aflibercept1). Auch die Anwendung von hochdosiertem Ranibizumab (2 mg) wurde berichtet1).
Prophylaktische Anti-VEGF-Gabe zielt darauf ab, das Auftreten einer Strahlenretinopathie nach Strahlentherapie zu verhindern. Eine Metaanalyse von 4 Studien mit 2109 Patienten zeigte folgende Ergebnisse2).
Das empfohlene Protokoll ist die Gabe von 1,25–1,5 mg IVB alle 4 Monate über 24 Monate2). Die prophylaktische Anti-VEGF-Gabe über 48 Monate zeigte eine signifikante Verbesserung des bestkorrigierten Visus mit 0,54 logMAR (Prophylaxegruppe) gegenüber 2,00 logMAR (Kontrollgruppe)5).
Im Review von Sahoo et al. (2021) wurde die Wirksamkeit der Anti-VEGF-Therapie in der randomisierten kontrollierten Studie von Schefler und Murray bestätigt, und eine frühzeitige Intervention (innerhalb von 90 Tagen nach Bestrahlung) bei Makulaödem wird empfohlen1).
Eine Metaanalyse von Victor et al. (2023) mit 4 Studien und 2109 Patienten bestätigte, dass die prophylaktische IVB-Gabe nach Plaque-Brachytherapie das ME um 50 % und das RON um 38 % signifikant reduzierte 2).
Die Laserphotokoagulation wird auf avaskuläre Netzhautareale angewendet, um die Entstehung von retinalen Neovaskularisationen und Neovaskularisationsglaukom zu verhindern. Die panretinale Photokoagulation (PRP) wird bei proliferativer RR durchgeführt, mit einer berichteten Rückbildungsrate von 66 % 5). Auch nach Plaque-Therapie wurde in 64,4 % der Fälle eine Rückbildung beobachtet 5). Die fokale Laserkoagulation wird ergänzend bei ME eingesetzt.
Triamcinolon (TA), Dexamethason-Intravitrealimplantat (DEX) und Fluocinolonacetonid (FA) werden als adjuvante Therapie bei Resistenz gegen Anti-VEGF-Therapie eingesetzt 5).
Bei Glaskörperblutung wird eine Vitrektomie durchgeführt. Auch bei traktiver Netzhautablösung ist eine Vitrektomie indiziert. Bei NVG kann eine filtrierende Operation oder Zyklophotokoagulation erforderlich sein. COMS-Daten zeigen, dass 43 % der Patienten 3 Jahre nach Bestrahlung eine korrigierte Sehschärfe von 20/200 oder schlechter haben 2).
Es gibt keine wirksame Methode, das Fortschreiten zu stoppen, und die Prognose ist oft schlecht.
Für die prophylaktische Gabe wird ein Protokoll von 24 Monaten mit Injektionen alle 4 Monate empfohlen 2). Bei der therapeutischen Gabe variiert die Dauer je nach Krankheitsaktivität. Bei therapieresistenten chronischen Fällen können mehr als 72 Injektionen erforderlich sein 6).
Der zentrale Mechanismus der strahlenbedingten Netzhautschädigung ist der selektive Verlust von retinalen Gefäßendothelzellen. Retinale Gefäßendothelzellen mit hoher Proliferationsfähigkeit sind am anfälligsten, und auch das Aderhautgefäßendothel wird geschädigt. Endothelzellen sind besonders strahlenempfindlich, und die Kapillarwand zerfällt aufgrund von DNA-Schäden und Apoptose.
Das Fortschreiten der Erkrankung erfolgt in folgenden Stadien.
Die Akkumulation von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGE), der Verlust von Perizyten und die Verdickung der Basalmembran tragen ebenfalls zur Endothelschädigung bei. Dieser Mechanismus ähnelt dem der diabetischen Retinopathie und erklärt teilweise das erhöhte Risiko einer Strahlenretinopathie bei Diabetikern.
Zwischen der Bestrahlung und dem klinischen Auftreten besteht eine Latenzzeit von mindestens sechs Monaten, insbesondere 2-3 Jahren. Dies spiegelt die Zeit wider, die für die Akkumulation von Endothelzellschäden und die klinische Manifestation von Kapillarverschlüssen erforderlich ist.
Die Metaanalyse von Victor et al. (2023) ist derzeit der größte Beleg für die Wirksamkeit der prophylaktischen Anti-VEGF-Gabe, jedoch sind die meisten eingeschlossenen Studien Beobachtungsstudien, und eine weitere Validierung durch randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) ist erforderlich 2). Die Standardisierung des optimalen Dosierungsintervalls, Medikaments und der Behandlungsdauer bleibt ebenfalls eine Herausforderung.
OCTA ermöglicht die quantitative Bewertung von Kapillarverlust, FAZ-Vergrößerung und verminderter Kapillardichte ohne Kontrastmittel. Es kann bereits in frühen Stadien nach Strahlentherapie Nichtperfusionsbereiche erkennen, und seine Anwendung zum Screening und Monitoring von RR schreitet voran 1).
Kayabai et al. (2025) berichteten über einen 53-jährigen Mann, 19 Jahre nach Strahlentherapie eines intraokularen Tumors 6). Das im OCT sichtbare Onion-Ring-Zeichen (mehrschichtige Ablagerung von Cholesterinkristallen in zystischen Hohlräumen) gilt als bildgebender Marker für chronische, therapieresistente Strahlenretinopathie, wobei ein Langzeitverlauf mit über 72 intravitrealen Injektionen dokumentiert wurde.
Die Anwendung von Anti-VEGF-Medikamenten der nächsten Generation wie Brolucizumab und Faricimab (Angiopoietin/VEGF-Doppeltargeting) bei RR wird untersucht 5). Sie werden als alternative Option bei therapieresistenten Fällen erwartet.
Neben herkömmlichen Röntgen- und Gammastrahlen wird derzeit das Risiko einer Strahlenretinopathie nach Protonen- und Schwerionen- (Kohlenstoffionen-) Therapie bewertet. Selbst bei einer hochdosiskonzentrierten Teilchentherapie kann die Netzhaut betroffen sein, wenn sie im Bestrahlungsfeld liegt, weshalb die Bewertung der Netzhautdosis bei der Behandlungsplanung und die postoperative Überwachung Herausforderungen darstellen.
RR und radiogene Optikusneuropathie (RON) können gleichzeitig im selben Bestrahlungsfeld auftreten. Die Inzidenz von RON nach EBRT wird mit etwa 2 % angegeben 3). In Fällen mit gleichzeitigem Auftreten von RR und RON ist die Sehbeeinträchtigung schwerwiegender, weshalb die regelmäßige Beurteilung des Sehnervs mittels Funduskopie, Gesichtsfelduntersuchung und OCT ein wichtiges Forschungsthema darstellt.
