非增殖性RR
放射性视网膜病变（Radiation Retinopathy）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是放射性视网膜病变？
Section titled “1. 什么是放射性视网膜病变？”放射性视网膜病变（Radiation Retinopathy; RR）是一种慢性进行性闭塞性视网膜微血管病变，发生于眼内肿瘤、眼眶或鼻窦肿瘤、颅内疾病等放射治疗时视网膜被照射的情况。常见于脉络膜恶性黑色素瘤等眼内肿瘤、眼眶肿瘤、头颈部肿瘤、脑肿瘤的放射治疗后。1933年由Stallard首次报道。
此外，事故性大量照射可在数周内导致视网膜和视神经坏死。
由于增殖能力强的视网膜血管内皮细胞对放射线具有选择性敏感性，从而形成毛细血管闭塞、缺血、新生血管等一系列病理过程1)。脉络膜血管内皮也会受损。发病多在照射后半年以上，尤其是2～3年后。总体发病率因照射野而异。
以下按部位显示发病率。
| 照射部位 | 发病率 |
|---|---|
| 眼眶 | 85.7% |
| 鼻窦 | 45.4% |
| 鼻咽 | 36.4% |
| 脑 | 3.1% |
一项荟萃分析显示，脑头颈部肿瘤放疗后RR患病率约为6%，视神经病变（ON）约为2% 3)。包括迟发性病例在内的总体发病率约为17% 4)。
Q
所有接受放射治疗的人都会发病吗？
A
发病率因照射部位、剂量、分割方法和合并症而异。总体发病率据报道为17%，并非所有患者都会发病 4)。定期眼底检查对于早期发现很重要。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Kayabaşı M, et al. Evolution of the Onion Ring Sign in Radiation Retinopathy. Cureus. 2025. Figure 3. PMCID: PMC12740121. License: CC BY.
2023年、2024年、2025年1月的OCT显示CMT分别为477μm、373μm、545μm。这对应于本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的黄斑水肿。
早期常无症状，有时在体检中偶然发现。当病变累及黄斑部或视神经时，会出现以下症状。
眼底所见类似糖尿病视网膜病变，从微动脉瘤、视网膜出血、硬性渗出开始，随后出现棉絮斑。进展时发生视网膜新生血管，导致玻璃体出血。黄斑水肿和中心凹周围毛细血管闭塞导致视力下降。一旦发病，进展比糖尿病视网膜病变更快。
临床经过分为以下阶段：
- 初期：出现微动脉瘤、视网膜出血、硬性渗出。
- 进展期：出现棉絮状白斑。提示缺血范围扩大。
- 重症期：发生视网膜新生血管，导致玻璃体出血。
- 并发症期：黄斑水肿和中心凹周围毛细血管闭塞进展，视力显著下降。
放射性视网膜病变大致分为非增殖性和增殖性两类。
增殖性RR
作为迟发性特殊表现，一例17年后发病的病例中，OCT显示囊腔内胆固醇结晶形成的洋葱环征，被认为是慢性期治疗抵抗的标志 6)。
此外，一例全脑照射30 Gy后16个月出现上方视网膜局限性RR的病例中，病变分布与照射野的30 Gy等剂量线一致，证实即使在低剂量区域，发病模式也与照射野相对应 7)。
Q
发病通常在什么时候？
A
照射后半年以上，特别是2～3年后发病较多。诊断时的中位时间据报道为照射后39个月3)，但也有17年后迟发的病例4)。照射后需要长期定期进行眼底检查。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”剂量阈值通常被认为是35 Gy4)。超过45 Gy的照射容易发病，超过50 Gy时发病风险特别高3)。但也有在20 Gy时发生的报告，并且在30 Gy的全脑照射后也有发病报道7)，因此即使低于阈值剂量也需要注意。增殖能力强的视网膜血管内皮细胞最容易受损，脉络膜血管内皮也会受损。
照射后的潜伏期为半年以上，特别是2～3年后多见。这被认为是由于放射线引起的内皮细胞损伤累积，需要时间才能超过临床阈值。
以下列出风险因素。
| 风险因素 | 内容 |
|---|---|
| 总剂量 | >35 Gy（阈值）4)，超过45 Gy为高风险 |
| 分割剂量 | 高分割照射 |
| 照射部位 | 眼眶或视交叉附近3) |
| 糖尿病 | 加重微血管脆弱性 |
| 联合化疗 | 敏感性增加 |
靠近视交叉的照射与RR发病有显著相关性（p=0.009）3)。
增殖性RR的风险因素
Section titled “增殖性RR的风险因素”增殖性RR约占所有RR的3%至25%5)。在 plaque 近距离放射治疗后，部分病例在照射后32个月进展为增殖性RR。
Q
糖尿病是否会增加放射线视网膜病变的风险？
A
糖尿病是放射性视网膜病变的重要危险因素。糖尿病引起的微血管脆弱性与放射线导致的内皮损伤协同作用，可能在较低剂量下即可发病。在维持血糖控制的同时，建议放射治疗后进行更频繁的眼底检查。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”荧光眼底血管造影（FA）与分期
Section titled “荧光眼底血管造影（FA）与分期”FA是RR诊断和分期的基础检查。早期可见视网膜毛细血管通透性增加，随着病情进展，毛细血管闭塞。小动脉也闭塞，导致视网膜无灌注区广泛扩大，并出现视网膜新生血管。Amoaku FA分级（1~4级）被广泛使用1)。
| 分级 | 主要表现 |
|---|---|
| 1 | 微动脉瘤和局限性毛细血管扩张 |
| 2 | 毛细血管闭塞和广泛血管异常 |
| 3 | 视盘或视网膜新生血管 |
| 4 | 玻璃体出血/牵拉性视网膜脱离 |
吲哚青绿（ICG）荧光造影也可观察到脉络膜血管闭塞。
OCT·OCTA
Section titled “OCT·OCTA”OCT用于根据Horgan分级（1~5级）对ME进行定量评估，在 plaque 近距离放射治疗后4个月即可通过OCT检测到1)。OCTA可无创地可视化毛细血管脱落、无灌注区域及FAZ的变化，对早期检测有用1)。
发病时机与监测计划
Section titled “发病时机与监测计划”RR通常在照射后半年以上发病，尤其是2～3年后。发病中位时间为照射后39个月，>50Gy的照射需要特别密切观察3)。照射后建议定期（至少每6～12个月）进行眼底检查和OCT检查。
诊断时，询问放射治疗史（眼内肿瘤、眼眶肿瘤、颅内肿瘤、鼻窦肿瘤）非常重要。
由于眼底表现与糖尿病视网膜病变相似，需要进行鉴别。通过确认有无放射照射史，通常可以轻松鉴别。
- 糖尿病视网膜病变：眼底表现（微动脉瘤、出血、渗出、新生血管）与放射性视网膜病变极为相似。有无糖尿病和放射照射史是鉴别的关键。放射性视网膜病变一旦发病，进展速度比糖尿病视网膜病变更快，这是其特征。
- 视网膜静脉阻塞：以沿阻塞静脉的出血和水肿为主，呈扇形分布，这在放射性视网膜病变中看不到。如果没有放射照射史，鉴别很容易。
Q
与糖尿病视网膜病变有何不同？
A
眼底表现（微动脉瘤、出血、白斑、新生血管）两者非常相似。最重要的鉴别点是有无放射线照射史。此外，放射性视网膜病变一旦发生，进展比糖尿病视网膜病变更快，其时间特征为照射后半年至数年。两病合并时管理尤其困难。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”抗VEGF治疗（一线选择）
Section titled “抗VEGF治疗（一线选择）”抗VEGF药物是目前RR治疗的一线选择。使用的药物包括贝伐珠单抗（IVB）、雷珠单抗和阿柏西普1)。也有使用高剂量雷珠单抗2mg的报道1)。
预防性抗VEGF给药旨在抑制放疗后RR的发生。一项纳入4项研究共2109例患者的荟萃分析显示以下结果2)。
- 黄斑水肿（ME）减少50%（OR 0.50）
- 放射性视神经病变（RON）减少38%（OR 0.62）
- 不良视力（视力<20/200等效）减少50%（OR 0.50）
推荐方案为IVB 1.25–1.5 mg，每4个月一次，持续24个月2)。预防性抗VEGF治疗48个月后，最佳矫正视力显著改善：预防组0.54 logMAR vs. 对照组2.00 logMAR5)。
Sahoo等人（2021）的综述中，Schefler和Murray的RCT验证了抗VEGF疗法的有效性，并建议对黄斑水肿进行早期干预（照射后90天内）1)。
Victor等人（2023）对4项研究共2109例患者的荟萃分析证实，预防性IVB可显著减少斑块近距离放疗后的ME（50%）和RON（38%）2)。
对视网膜无血管区进行激光光凝，以预防视网膜新生血管和新生血管性青光眼的发生。全视网膜光凝（PRP）用于增殖性RR，报道的消退率为66% 5)。斑块治疗后病例中也有64.4%观察到消退 5)。局灶激光作为ME的辅助治疗。
局部类固醇给药
Section titled “局部类固醇给药”曲安奈德（TA）、地塞米松玻璃体内植入剂（DEX）和氟轻松（FA）用于抗VEGF治疗抵抗时的辅助治疗 5)。
增殖性RR的处理
Section titled “增殖性RR的处理”玻璃体积血需行玻璃体切除术。牵拉性视网膜脱离也适用玻璃体切除术。NVG可能需要滤过手术或睫状体光凝术。COMS数据显示，照射后3年43%的患者矫正视力低于20/200 2)。
- 根据放射治疗史和眼底表现确诊放射性视网膜病变
- 通过荧光血管造影评估视网膜无灌注区的范围和程度
- 如果存在视网膜无灌注区 → 激光光凝（预防新生血管和新生血管性青光眼）
- 如果发生玻璃体积血 → 保守观察或玻璃体切除术
- 如果存在黄斑水肿 → 抗VEGF药物（一线）和类固醇（辅助）
目前没有有效的方法阻止其进展，预后通常不良。
Q
抗VEGF注射需要持续多长时间？
A
预防性给药推荐每4个月一次，持续24个月的方案2)。治疗性给药的持续时间根据疾病活动性而变化。在治疗抵抗的慢性病例中，可能需要超过72次注射6)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”放射性视网膜损伤的核心机制是视网膜血管内皮细胞的选择性消失。增殖能力高的视网膜血管内皮细胞最易受损，脉络膜血管内皮也会受损。内皮细胞对放射线特别敏感，DNA损伤和凋亡导致毛细血管壁崩解。
病理进展遵循以下阶段：
- 内皮细胞损伤期：照射后立即进展。内皮细胞发生DNA双链断裂和凋亡，血管壁完整性丧失。
- 毛细血管闭塞与缺血期：内皮细胞消失导致毛细血管闭塞，视网膜缺血区扩大。荧光素血管造影早期显示通透性增加，但随着进展，闭塞占主导。小动脉也闭塞，导致视网膜无血管区广泛扩大。
- VEGF产生与血管新生期：缺血视网膜中VEGF过度产生，诱导脆弱的新生血管增殖。
- 终末期（增殖性改变）：进展为玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离和新生血管性青光眼。
晚期糖基化终末产物（AGE）的积累、周细胞丢失和基底膜增厚也被认为会导致内皮损伤。这一机制与糖尿病视网膜病变相似，解释了糖尿病患者RR风险增加的原因之一。
从照射到临床发病存在半年以上，尤其是2-3年的潜伏期。这反映了内皮细胞损伤积累和毛细血管闭塞临床显现所需的时间。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”预防性抗VEGF的证据强化
Section titled “预防性抗VEGF的证据强化”Victor等人（2023）的荟萃分析是目前显示预防性抗VEGF给药有效性的最大规模证据，但大多数研究对象为观察性研究，需要通过随机对照试验（RCT）进一步验证2)。最佳给药间隔、药物和疗程的标准化也是未来的课题。
OCTA（光学相干断层扫描血管成像）早期检测
Section titled “OCTA（光学相干断层扫描血管成像）早期检测”OCTA无需造影剂即可定量评估毛细血管脱落、FAZ扩大和毛细血管密度降低。它可以在放疗后早期阶段检测无灌注区域，并正在应用于RR的筛查和监测1)。
治疗抵抗性放射性视网膜病变的慢性化标志物
Section titled “治疗抵抗性放射性视网膜病变的慢性化标志物”Kayabai等人（2025）报告了一例53岁男性病例，他在眼内肿瘤放疗后19年出现放射性视网膜病变6)。OCT上观察到的洋葱环征（囊腔内胆固醇结晶的多层沉积）被认为是慢性、治疗抵抗性放射性视网膜病变的影像标志物，该患者需要超过72次玻璃体内注射的长期治疗过程。
brolucizumab和faricimab（血管生成素/VEGF双靶点）等下一代抗VEGF药物正在研究用于放射性视网膜病变5)。它们被期待作为现有药物抵抗病例的替代选择。
质子线和重粒子线治疗后的风险评估
Section titled “质子线和重粒子线治疗后的风险评估”除了传统的X线和伽马射线外，质子线和重粒子线（碳离子线）治疗后放射性视网膜病变的风险评估正在进行中。即使采用剂量高度集中的粒子线治疗，如果视网膜包含在照射野内，仍可能发生视网膜病变，因此治疗计划中的视网膜剂量评估和术后监测是重要课题。
与放射性视神经病变（RON）的合并管理
Section titled “与放射性视神经病变（RON）的合并管理”RR和放射性视神经病变（RON）可能在同一照射野同时发生。EBRT后RON的发生率约为2% 3)。当RR和RON合并时，视功能损害更为严重，因此除眼底检查外，定期进行视野检查和OCT视神经评估已成为重要的研究课题。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Sahoo NK, Lim JW, Laude A, et al. Radiation retinopathy—the complex interplay of radiation, vasculature, and clinical outcomes. Clin Ophthalmol. 2021;15:3797-3809.
- Victor AA, Mauldin WM, Houston SK, et al. Prophylactic intravitreal bevacizumab and radiation retinopathy after plaque brachytherapy for uveal melanoma: a meta-analysis. Clin Ophthalmol. 2023;17:2997-3009.
- Kinaci-Tas B, Wilschut JA, Kilic E, et al. The incidence of radiation-induced optic neuropathy and retinopathy in patients treated with external beam radiation therapy: a systematic review and meta-analysis. Cancers. 2023;15:1999.
- Chakraborty K, Jain S, Tripathy K, et al. Delayed onset radiation retinopathy following skull base tumor treatment. Indian J Ophthalmol. 2023;71:303-305.
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- Kayabai M, Ilhan S, Celik E, et al. Onion ring sign as a biomarker of chronic treatment-resistant radiation retinopathy. Cureus. 2025;17(11):e97758.
- Chan L, Eftekari SC, Nguyen QT, et al. Radiation retinopathy after whole-brain radiotherapy: a case report and literature review. Adv Radiat Oncol. 2021;6:100706.