رتینوپاتی پرتوی (Radiation Retinopathy; RR) یک اختلال مزمن و پیشرونده عروق ریز شبکیه از نوع انسدادی است که در نتیجه پرتودرمانی برای تومورهای داخل چشمی، تومورهای کاسه چشم یا سینوسهای پارانازال، و بیماریهای داخل جمجمهای هنگامی که شبکیه در میدان پرتو قرار میگیرد، ایجاد میشود. این عارضه پس از پرتودرمانی برای تومورهای داخل چشمی مانند ملانوم بدخیم مشیمیه، تومورهای کاسه چشم، تومورهای سر و گردن و تومورهای مغزی رخ میدهد. استالارد اولین بار در سال ۱۹۳۳ آن را گزارش کرد.
توجه داشته باشید که در معرض تابش شدید ناشی از حوادث، ممکن است در عرض چند هفته نکروز شبکیه و عصب بینایی رخ دهد.
از آنجایی که سلولهای اندوتلیال عروق شبکیه با توان تکثیر بالا حساسیت انتخابی به اشعه نشان میدهند، مجموعهای از فرآیندهای پاتولوژیک از انسداد مویرگی، ایسکمی و نئوواسکولاریزاسیون شکل میگیرد1). اندوتلیوم عروق مشیمیه نیز آسیب میبیند. شروع بیماری اغلب شش ماه یا بیشتر پس از تابش، به ویژه ۲ تا ۳ سال بعد رخ میدهد. میزان بروز کلی بسته به میدان تابش متفاوت است.
در زیر میزان بروز بر اساس ناحیه تابش نشان داده شده است:
| ناحیه تابش | میزان بروز |
|---|---|
| حفره چشم | ۸۵.۷٪ |
| سینوس | ۴۵.۴٪ |
| نازوفارنکس | 36.4% |
| مغز | 3.1% |
یک متاآنالیز نشان میدهد که شیوع رتینوپاتی پرتوی (RR) پس از پرتودرمانی تومورهای سر و گردن حدود ۶٪ و نوروپاتی بینایی (ON) حدود ۲٪ است 3). بروز کلی از جمله موارد دیررس حدود ۱۷٪ گزارش شده است 4).
میزان بروز بسته به محل تابش، دوز، روش تقسیمبندی و بیماریهای همراه بسیار متفاوت است. بروز کلی ۱۷٪ گزارش شده است و همه بیماران به آن مبتلا نمیشوند 4). تشخیص زودهنگام با معاینات منظم فوندوسکوپی اهمیت دارد.
در مراحل اولیه اغلب بدون علامت است و گاهی به طور تصادفی در معاینات غربالگری کشف میشود. هنگامی که ضایعه به ماکولا یا عصب بینایی گسترش مییابد، علائم زیر ظاهر میشوند.
یافتههای فوندوس شبیه رتینوپاتی دیابتی است و با میکروآنوریسم، خونریزی شبکیه و اگزودای سخت شروع میشود و سپس اگزودای پنبهای ظاهر میشود. با پیشرفت، نئوواسکولاریزاسیون شبکیه رخ میدهد و منجر به خونریزی زجاجیه میشود. ادم ماکولا و انسداد مویرگهای اطراف فووئا باعث کاهش بینایی میشود. پس از شروع، پیشرفت سریعتر از رتینوپاتی دیابتی است.
سیر بالینی مراحل زیر را طی میکند:
رتینوپاتی پرتوی به دو نوع غیرتکثیری و تکثیری تقسیم میشود.
RR غیرتکثیری
میکروآنوریسمها: آنوریسمهای مویرگی شبکیه به صورت پراکنده. به عنوان یافته اولیه مهم است.
اتساع مویرگها: اتساع و پیچخوردگی عروق نامنظم. با آنژیوگرافی فلورسئین (FA) به وضوح قابل مشاهده است.
خونریزی شبکیه: خونریزیهای نقطهای و شعلهای به صورت پراکنده.
اگزوداهای سخت: نفوذ زرد-سفید ناشی از رسوب لیپید.
ادم ماکولا (ME): یافتهای که بیش از همه بر پیشآگهی بینایی تأثیر میگذارد. در OCT به صورت ادم کیستیک یا ادم منتشر دیده میشود.
RR پرولیفراتیو
نئوواسکولاریزاسیون شبکیه (NV): عروق غیرطبیعی ناشی از مناطق ایسکمیک. علت خونریزی زجاجیه.
خونریزی زجاجیه: کاهش ناگهانی بینایی به دلیل پارگی عروق نوزاد.
جداشدگی شبکیه کششی: ناشی از کشش غشای پرولیفراتیو.
گلوکوم نوزادی (NVG): گلوکوم مقاوم به درمان به دلیل نفوذ عروق نوزاد به عنبیه و زاویه. میزان تخلیه چشم به دلیل NVG 1 تا 12% گزارش شده است5).
به عنوان یافته دیررس خاص، در یک مورد که 17 سال بعد بروز کرد، علامت حلقه پیاز (onion ring sign) به دلیل کریستالهای کلسترول در داخل کیست در OCT تأیید شد و به عنوان نشانگر مقاومت به درمان در مرحله مزمن مورد توجه است6).
همچنین، در یک مورد که ۱۶ ماه پس از تابش ۳۰ گری به کل مغز، RR محدود به شبکیه فوقانی رخ داد، توزیع ضایعات با خط ایزودوز ۳۰ گری میدان تابش مطابقت داشت و تأیید شد که حتی در نواحی با دوز پایین نیز الگوی بروز متناظر با میدان تابش نشان میدهد 7).
بروز بیماری اغلب شش ماه پس از تابش و به ویژه ۲ تا ۳ سال بعد رخ میدهد. میانه زمان تشخیص ۳۹ ماه پس از تابش گزارش شده است 3)، اما موارد دیررس تا ۱۷ سال بعد نیز وجود دارد 4). معاینات منظم چشمپزشکی در طولانی مدت پس از تابش ضروری است.
آستانه دوز معمولاً 35 گری (Gy) در نظر گرفته میشود4). تابش بیش از 45 گری احتمال بروز را افزایش میدهد و بیش از 50 گری خطر بروز را به طور قابل توجهی بالا میبرد3). از سویدیگر، گزارشهایی از بروز با 20 گری نیز وجود دارد و حتی پس از تابش 30 گری به کل مغز نیز بروز گزارش شده است7)، بنابراین حتی در دوزهای پایینتر از آستانه نیز باید احتیاط کرد. سلولهای اندوتلیال عروق شبکیه با قدرت تکثیر بالا بیشترین آسیبپذیری را دارند و اندوتلیال عروق مشیمیه نیز آسیب میبیند.
دوره نهفتگی پس از تابش از شش ماه به بعد، به ویژه ۲ تا ۳ سال پس از آن، شایعتر است. این امر به دلیل تجمع آسیب اندوتلیال ناشی از پرتو و نیاز به زمان برای عبور از آستانه بالینی در نظر گرفته میشود.
عوامل خطر در زیر آورده شدهاند.
| عامل خطر | محتوا |
|---|---|
| دوز کل | >35Gy (آستانه)4)، خطر بالا در بیش از 45Gy |
| دوز کسری | پرتو درمانی با دوز بالا و تقسیم شده |
| محل تابش | نزدیک مدار چشم و کیاسمای بینایی3) |
| دیابت | تشدید آسیبپذیری عروق کوچک |
| شیمیدرمانی همزمان | افزایش حساسیت |
در پرتودهی نزدیک به کیاسمای بینایی، همبستگی معناداری با بروز RR گزارش شده است (p=0.009)3).
RR پرولیفراتیو در ۳ تا ۲۵٪ از کل موارد RR رخ میدهد5). در موارد پس از براکیتراپی با پلاک، پیشرفت به RR پرولیفراتیو در ۳۲ ماه پس از پرتودهی مشاهده میشود.
دیابت یک عامل خطر مهم برای رتینوپاتی ناشی از پرتو است. آسیبپذیری عروق کوچک ناشی از دیابت با آسیب اندوتلیال ناشی از پرتو به صورت همافزایی عمل کرده و ممکن است حتی با دوزهای پایینتر نیز بیماری ایجاد شود. همراه با حفظ کنترل قند خون، معاینات مکرر چشم پس از پرتودرمانی توصیه میشود.
FA آزمایش پایهای برای تشخیص و مرحلهبندی RR است. در مراحل اولیه، افزایش نفوذپذیری مویرگهای شبکیه دیده میشود و با پیشرفت، مویرگها مسدود میشوند. شریانچهها نیز مسدود شده و ناحیه بدون عروق شبکیه به طور گستردهای بزرگ میشود و رگهای جدید شبکیه ایجاد میشوند. طبقهبندی Amoaku FA (درجه ۱ تا ۴) به طور گسترده استفاده میشود 1).
| درجه | یافتههای اصلی |
|---|---|
| 1 | میکروآنوریسمها و گشادشدگی موضعی مویرگها |
| 2 | انسداد مویرگی و ناهنجاریهای عروقی گسترده |
| ۳ | نئوواسکولاریزاسیون دیسک بینایی یا شبکیه |
| ۴ | خونریزی زجاجیه یا جداشدگی کششی شبکیه |
در آنژیوگرافی با ایندوسیانین گرین (ICG)، انسداد عروق کوروئید نیز مشاهده میشود.
OCT برای ارزیابی کمی ادم ماکولا (ME) بر اساس طبقهبندی Horgan (درجه ۱ تا ۵) استفاده میشود و ۴ ماه پس از براکیتراپی با پلاک، تشخیص با OCT امکانپذیر است1). OCTA بهطور غیرتهاجمی میتواند کاهش مویرگها، مناطق بدون پرفیوژن و تغییرات ناحیه بدون عروق فووآ (FAZ) را تجسم کند و برای تشخیص زودهنگام مفید است1).
بروز RR اغلب شش ماه یا بیشتر پس از پرتودرمانی رخ میدهد، به ویژه ۲ تا ۳ سال بعد. میانه بروز ۳۹ ماه پس از پرتودرمانی است و در دوزهای >۵۰ گری نیاز به نظارت دقیقتر وجود دارد3). پس از پرتودرمانی، معاینات منظم فوندوس و تصویربرداری OCT (حداقل هر ۶ تا ۱۲ ماه) توصیه میشود.
برای تشخیص، گرفتن سابقه پرتودرمانی (تومورهای داخل چشمی، تومورهای اربیت، تومورهای داخل جمجمه، تومورهای سینوس) مهم است.
از آنجا که یافتههای فوندوس شبیه رتینوپاتی دیابتی است، نیاز به تشخیص افتراقی وجود دارد. با بررسی سابقه پرتودرمانی، تشخیص افتراقی معمولاً آسان است.
یافتههای فوندوس (آنوریسم مویرگی، خونریزی، لکههای پنبهای، عروق جدید) در هر دو بسیار مشابه است. مهمترین نکته افتراقی وجود یا عدم وجود سابقه پرتودرمانی است. همچنین، رتینوپاتی ناشی از پرتو پس از شروع سریعتر از رتینوپاتی دیابتی پیشرفت میکند و دوره زمانی شش ماه تا چند سال پس از پرتودرمانی مشخصه آن است. در موارد ترکیبی هر دو بیماری، مدیریت به ویژه دشوار میشود.
داروهای ضد VEGF در حال حاضر درمان خط اول RR هستند. داروهای مورد استفاده عبارتند از بواسیزوماب (IVB)، رانیبیزوماب و آفلیبرسپت 1). استفاده از رانیبیزوماب با دوز بالای 2 میلیگرم نیز گزارش شده است 1).
تجویز پیشگیرانه ضد VEGF با هدف جلوگیری از بروز RR پس از پرتودرمانی انجام میشود. یک متاآنالیز بر روی 4 مطالعه با 2109 بیمار نتایج زیر را نشان داده است 2).
پروتکل توصیهشده تزریق داخل زجاجیهای بواسیزوماب (IVB) با دوز ۱.۲۵ تا ۱.۵ میلیگرم هر ۴ ماه به مدت ۲۴ ماه است 2). تجویز پیشگیرانه ضد VEGF به مدت ۴۸ ماه بهبود قابل توجهی را در بهترین دید اصلاحشده (۰.۵۴ لوگمار در گروه پیشگیرانه در مقابل ۲.۰۰ لوگمار در گروه کنترل) نشان داد 5).
در مرور Sahoo و همکاران (2021)، کارایی درمان ضد VEGF در RCT توسط Schefler و Murray تأیید شده است و مداخله زودهنگام برای ادم ماکولا (در عرض 90 روز پس از پرتودهی) توصیه میشود1).
در متاآنالیز Victor و همکاران (2023) بر روی 4 مطالعه با 2109 بیمار، تجویز پیشگیرانه IVB باعث کاهش 50% در ME و 38% در RON پس از براکیتراپی پلاک شد2).
فتوکوآگولاسیون لیزری در ناحیه بدون عروق شبکیه برای جلوگیری از نئوواسکولاریزاسیون شبکیه و گلوکوم نئوواسکولار انجام میشود. پان فتوکوآگولاسیون شبکیه (PRP) برای RR پرولیفراتیو انجام میشود و نرخ پسرفت 66% گزارش شده است5). در موارد پس از درمان پلاک نیز 64.4% پسرفت مشاهده شد5). لیزر فوکال به عنوان درمان کمکی برای ME استفاده میشود.
تریامسینولون (TA)، ایمپلنت داخل زجاجیهای دگزامتازون (DEX) و فلوسینولون استونید (FA) به عنوان درمان کمکی در موارد مقاوم به درمان ضد VEGF استفاده میشوند5).
برای خونریزی زجاجیه، ویترکتومی انجام میشود. ویترکتومی همچنین برای جداشدگی شبکیهای کششی اندیکاسیون دارد. برای NVG ممکن است جراحی فیلتراسیون یا سیکلوفوتوکواگولاسیون لازم باشد. دادههای COMS نشان میدهد که 43% از بیماران 3 سال پس از پرتودرمانی به دید اصلاحشده 20/200 یا کمتر میرسند2).
لازم به ذکر است که هیچ روش مؤثری برای توقف پیشرفت وجود ندارد و اغلب پیشآگهی نامطلوب است.
در تجویز پیشگیرانه، پروتکل ۲۴ ماهه با فواصل ۴ ماهه توصیه میشود2). در تجویز درمانی، مدت زمان درمان بسته به فعالیت بیماری متغیر است. در موارد مزمن مقاوم به درمان، ممکن است بیش از ۷۲ تزریق لازم باشد6).
مکانیسم اصلی آسیب شبکیه ناشی از پرتو، از بین رفتن انتخابی سلولهای اندوتلیال عروق شبکیه است. سلولهای اندوتلیال عروق شبکیه که قدرت تکثیر بالایی دارند، بیشترین آسیبپذیری را دارند و اندوتلیوم عروق مشیمیه نیز آسیب میبیند. سلولهای اندوتلیال به ویژه به پرتو حساس هستند و در اثر آسیب DNA و آپوپتوز، دیواره مویرگها تخریب میشود.
پیشرفت بیماری مراحل زیر را طی میکند.
تجمع محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (AGE)، از بین رفتن پریسیتها و ضخیم شدن غشای پایه نیز به آسیب اندوتلیال کمک میکنند. این مکانیسم مشابه رتینوپاتی دیابتی است و یکی از دلایل افزایش خطر رتینوپاتی ناشی از تشعشع در بیماران مبتلا به دیابت توضیح داده میشود.
از زمان تابش تا بروز بالینی، یک دوره نهفته حداقل شش ماهه و به ویژه دو تا سه ساله وجود دارد. این نشاندهنده زمان لازم برای تجمع آسیب سلولهای اندوتلیال و آشکار شدن بالینی انسداد مویرگها است.
متاآنالیز ویکتور و همکاران (2023) بزرگترین شواهد موجود در حال حاضر برای اثربخشی پیشگیری با anti-VEGF است، اما بیشتر مطالعات مورد بررسی، مطالعات مشاهدهای بوده و نیاز به تأیید بیشتر توسط کارآزماییهای تصادفی کنترلشده (RCT) وجود دارد2). استانداردسازی فاصله بهینه، داروی بهینه و مدت زمان بهینه تجویز نیز از چالشهای آینده است.
OCTA میتواند بدون استفاده از ماده حاجب، کاهش مویرگها، بزرگ شدن ناحیه بدون عروق (FAZ) و کاهش تراکم مویرگها را به صورت کمی ارزیابی کند. این روش قادر به تشخیص نواحی بدون پرفیوژن در مراحل اولیه پس از پرتودرمانی است و کاربرد آن در غربالگری و پایش رتینوپاتی ناشی از پرتو (RR) در حال پیشرفت است1).
Kayabai و همکاران (2025) مورد یک مرد 53 ساله را گزارش کردند که 19 سال پس از پرتودرمانی تومور داخل چشمی دچار عوارض شده بود6). علامت حلقه پیازی (onion ring sign) که در OCT دیده میشود (رسوب چندلایه کریستالهای کلسترول در داخل کیستها) به عنوان نشانگر تصویری رتینوپاتی پرتوی مزمن و مقاوم به درمان مورد توجه قرار گرفته است و سیر طولانی بیماری که نیاز به بیش از 72 تزریق داخل زجاجیهای داشت، ثبت شده است.
استفاده از داروهای ضد VEGF نسل بعدی مانند brolucizumab و faricimab (هدف دوگانه آنژیوپوئتین/VEGF) برای RR در حال بررسی است5). این داروها به عنوان گزینههای جایگزین در موارد مقاوم به درمان با داروهای موجود امیدوارکننده هستند.
علاوه بر اشعه ایکس و گاما، ارزیابی خطر ابتلا به رتینوپاتی پرتوی پس از درمان با پروتون و یون سنگین (یون کربن) در حال انجام است. حتی در پرتودرمانی با ذرات با تمرکز دوز بالا، اگر شبکیه در میدان پرتو قرار گیرد، ممکن است رخ دهد، بنابراین ارزیابی دوز شبکیه در طول برنامهریزی درمان و پایش پس از عمل چالشهایی هستند.
RR و نوروپاتی بینایی ناشی از پرتودرمانی (RON) ممکن است به طور همزمان از یک میدان پرتودهی ایجاد شوند. بروز RON پس از EBRT حدود 2% گزارش شده است 3) و در مواردی که RR و RON با هم رخ میدهند، اختلال عملکرد بینایی شدیدتر است. بنابراین، انجام منظم معاینات فوندوسکوپی، تست میدان بینایی و OCT برای ارزیابی عصب بینایی یک موضوع تحقیقاتی مهم است.
