A retinopatia por radiação (Radiation Retinopathy; RR) é uma doença microvascular retiniana oclusiva crônica e progressiva que ocorre quando a retina é incluída no campo de irradiação durante a radioterapia para tumores intraoculares, tumores orbitários ou de seios paranasais, ou doenças intracranianas. Ocorre após radioterapia para tumores intraoculares como melanoma maligno de coroide, tumores orbitários, tumores de cabeça e pescoço e tumores cerebrais. Foi relatada pela primeira vez por Stallard em 1933.
Ressalta-se que a exposição a grandes doses de radiação devido a acidentes pode causar necrose da retina e do nervo óptico em poucas semanas.
Como as células endoteliais vasculares da retina, com alta capacidade proliferativa, apresentam sensibilidade seletiva à radiação, forma-se uma série de condições patológicas que levam à oclusão capilar, isquemia e neovascularização 1). O endotélio vascular da coroide também é danificado. O início ocorre frequentemente seis meses ou mais após a irradiação, especialmente após 2-3 anos. A taxa de incidência geral varia de acordo com o campo de irradiação.
Abaixo está a taxa de incidência por localização.
| Local de irradiação | Taxa de incidência |
|---|---|
| Órbita | 85,7% |
| Seio paranasal | 45,4% |
| Nasofaringe | 36,4% |
| Cérebro | 3.1% |
Há uma meta-análise que relata a prevalência de RR após radioterapia para tumores cerebrais, de cabeça e pescoço em cerca de 6%, e neuropatia óptica (NO) em cerca de 2% 3). A incidência geral, incluindo casos de início tardio, é relatada em cerca de 17% 4).
A incidência varia muito dependendo do local da irradiação, dose, método de fracionamento e comorbidades. A incidência geral é relatada em 17%, e nem todos os pacientes desenvolvem 4). O exame regular de fundo de olho é importante para detecção precoce.
O estágio inicial é frequentemente assintomático, podendo ser descoberto incidentalmente em exames de rotina. Quando a lesão atinge a mácula ou o nervo óptico, os seguintes sintomas aparecem.
Os achados de fundo de olho são semelhantes à retinopatia diabética, começando com microaneurismas, hemorragias retinianas e exsudatos duros, seguidos por manchas algodonosas. Com a progressão, ocorre neovascularização retiniana levando a hemorragia vítrea. A acuidade visual diminui devido ao edema macular e oclusão capilar perifoveal. Uma vez instalada, a progressão é mais rápida que a retinopatia diabética.
O curso clínico segue os seguintes estágios.
A retinopatia por radiação é dividida em não proliferativa e proliferativa.
RR Não Proliferativa
Microaneurismas: Dilatações capilares retinianas dispersas, um achado inicial importante.
Telangiectasias: Dilatação e tortuosidade vascular irregular. Visualizadas claramente na angiografia fluoresceínica (AF).
Hemorragias retinianas: Hemorragias puntiformes ou em chama dispersas.
Exsudatos duros: Infiltrados amarelo-esbranquiçados devido a depósitos lipídicos.
Edema macular (EM): Achado que mais impacta o prognóstico visual. Aparece como edema cistóide ou difuso na OCT.
RR Proliferativa
Neovascularização retiniana (NV): Vasos anormais induzidos por áreas isquêmicas. Causa hemorragia vítrea.
Hemorragia vítrea: Diminuição súbita da acuidade visual devido à ruptura de neovasos.
Descolamento de retina tracional: Ocorre devido à tração da membrana proliferativa.
Glaucoma neovascular (NVG): Glaucoma refratário devido à infiltração de vasos sanguíneos novos na íris e no ângulo. A taxa de enucleação ocular por NVG é relatada como 1-12% 5).
Como achado especial tardio, em um caso que se manifestou após 17 anos, o sinal de anel de cebola (onion ring sign) devido a cristais de colesterol dentro da cavidade cística foi confirmado por OCT, sendo considerado um marcador de resistência ao tratamento na fase crônica 6).
Além disso, em um caso de RR localizado na retina superior que surgiu 16 meses após irradiação cerebral total de 30 Gy, a distribuição da lesão coincidiu com a linha de isodose de 30 Gy do campo de irradiação, confirmando que o padrão de início corresponde ao campo de irradiação mesmo em áreas de baixa dose 7).
Ocorre frequentemente após seis meses da irradiação, especialmente 2-3 anos depois. A mediana do tempo até o diagnóstico é relatada como 39 meses após a irradiação3), mas também existem casos tardios de até 17 anos4). Após a irradiação, são necessários exames regulares de fundo de olho a longo prazo.
O limiar de dose é geralmente considerado 35 Gy4). Acima de 45 Gy, a ocorrência é mais fácil, e acima de 50 Gy, o risco aumenta particularmente3). No entanto, há relatos de ocorrência com 20 Gy, e também após irradiação total do cérebro com 30 Gy7), sendo necessário cuidado mesmo com doses abaixo do limiar. As células endoteliais da retina com alta capacidade proliferativa são as mais suscetíveis a danos, e as células endoteliais da coroide também são afetadas.
O período de latência após a irradiação é de seis meses ou mais, especialmente comum após 2-3 anos. Acredita-se que isso ocorra porque o dano endotelial induzido pela radiação se acumula e leva tempo para ultrapassar o limiar clínico.
Abaixo estão os fatores de risco:
| Fatores de risco | Conteúdo |
|---|---|
| Dose total | >35 Gy (limiar) 4), alto risco acima de 45 Gy |
| Dose fracionada | Irradiação fracionada alta |
| Local da irradiação | Órbita/próximo ao quiasma óptico 3) |
| Diabetes mellitus | Agravamento da fragilidade microvascular |
| Quimioterapia concomitante | Aumento da sensibilidade |
A irradiação próxima ao quiasma óptico foi relatada como tendo correlação significativa (p=0,009) com a ocorrência de RR 3).
A RR proliferativa ocorre em 3–25% de todos os casos de RR 5). Em casos pós-braquiterapia com placa, observou-se progressão para RR proliferativa 32 meses após a irradiação.
O diabetes é um importante fator de risco para a retinopatia por radiação. A fragilidade microvascular causada pelo diabetes atua sinergicamente com o dano endotelial induzido pela radiação, podendo levar ao desenvolvimento da doença mesmo com doses mais baixas. Recomenda-se manter o controle glicêmico e realizar exames de fundo de olho mais frequentes após a radioterapia.
A AF é o exame básico para o diagnóstico e estadiamento da RR. No início, observa-se aumento da permeabilidade dos capilares retinianos e, com a progressão, os capilares tornam-se ocluídos. As arteríolas também ocluem, levando a uma ampla expansão das áreas de não perfusão retiniana e ao surgimento de neovascularização retiniana. A classificação de Amoaku para AF (Graus 1 a 4) é amplamente utilizada 1).
| Grau | Principais Achados |
|---|---|
| 1 | Microaneurismas e dilatação capilar localizada |
| 2 | Oclusão capilar e anomalias vasculares extensas |
| 3 | Neovascularização do disco óptico ou da retina |
| 4 | Hemorragia vítrea e descolamento de retina tracional |
Na angiografia com verde de indocianina (ICG), também se observa obstrução dos vasos coroidais.
A OCT é usada para avaliação quantitativa do edema macular (EM) pela classificação de Horgan (Grau 1 a 5), sendo detectável por OCT 4 meses após a braquiterapia com placa 1). A OCTA é útil para detecção precoce por visualização não invasiva de perda capilar, áreas de não perfusão e alterações da zona avascular foveal (FAZ) 1).
A RR ocorre mais frequentemente após seis meses da irradiação, especialmente após 2-3 anos. A mediana de início é de 39 meses após a irradiação, e a observação cuidadosa é necessária para irradiação >50 Gy 3). Exames de fundo de olho e OCT regulares (pelo menos a cada 6-12 meses) são recomendados após a irradiação.
Para o diagnóstico, é importante obter o histórico de radioterapia (tumores intraoculares, orbitários, intracranianos ou de seios paranasais).
Como os achados de fundo de olho são semelhantes aos da retinopatia diabética, o diagnóstico diferencial é necessário. A verificação do histórico de irradiação geralmente facilita a diferenciação.
Os achados de fundo de olho (microaneurismas, hemorragias, manchas brancas, neovascularização) são muito semelhantes em ambas as condições. O ponto de diferenciação mais importante é a história de exposição à radiação. Além disso, a retinopatia por radiação, uma vez instalada, progride mais rapidamente que a retinopatia diabética, com um curso temporal característico de seis meses a vários anos após a irradiação. Em casos de comorbidade, o manejo torna-se particularmente difícil.
Os medicamentos anti-VEGF são atualmente a primeira escolha para o tratamento da RR. Os agentes utilizados são bevacizumabe (IVB), ranibizumabe e aflibercepte 1). O uso de ranibizumabe em alta dose de 2 mg também foi relatado 1).
Administração profilática de anti-VEGF visa suprimir o aparecimento de RR após radioterapia. Uma meta-análise de 4 estudos com 2109 pacientes mostrou os seguintes resultados 2).
O protocolo recomendado é IVB 1,25–1,5 mg a cada 4 meses por 24 meses2). A administração profilática de anti-VEGF por 48 meses mostrou melhora significativa na melhor acuidade visual corrigida (0,54 logMAR no grupo profilático vs 2,00 logMAR no grupo controle)5).
Na revisão de Sahoo et al. (2021), o ECR de Schefler e Murray validou a eficácia da terapia anti-VEGF, recomendando intervenção precoce para edema macular (dentro de 90 dias pós-irradiação)1).
A metanálise de Victor et al. (2023) com 4 estudos e 2109 pacientes confirmou que o IVB profilático reduz significativamente o EM em 50% e a NOR em 38% após braquiterapia com placa2).
A fotocoagulação a laser é realizada na área avascular da retina para prevenir neovascularização retiniana e glaucoma neovascular. A fotocoagulação panretiniana (PRP) é realizada para RR proliferativa, com uma taxa de regressão de 66% relatada 5). Em casos pós-tratamento com placa, observou-se regressão em 64,4% 5). O laser focal é usado como adjuvante para o edema macular.
Triancinolona (TA), implante intravítreo de dexametasona (DEX) e fluocinolona acetonida (FA) são usados como terapia adjuvante quando a terapia anti-VEGF é resistente 5).
A vitrectomia é realizada para hemorragia vítrea. A vitrectomia também é indicada para descolamento de retina tracional. O glaucoma neovascular pode necessitar de cirurgia filtrante ou ciclofotocoagulação. Dados do COMS relatam que 43% dos casos apresentam acuidade visual corrigida de 20/200 ou inferior após 3 anos de irradiação 2).
Não há método eficaz para interromper a progressão, e o prognóstico é frequentemente ruim.
Para administração profilática, recomenda-se um protocolo de 24 meses com administração a cada 4 meses 2). Para administração terapêutica, a duração varia de acordo com a atividade da doença. Em casos crônicos resistentes ao tratamento, podem ser necessárias mais de 72 injeções 6).
O mecanismo central da lesão retiniana induzida por radiação é a perda seletiva de células endoteliais vasculares da retina. As células endoteliais vasculares da retina com alta capacidade proliferativa são as mais suscetíveis a danos, e o endotélio vascular coroidal também é afetado. As células endoteliais são particularmente sensíveis à radiação, causando danos ao DNA e apoptose, resultando no colapso das paredes capilares.
A progressão da doença segue os seguintes estágios:
O acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGE), perda de pericitos e espessamento da membrana basal também contribuem para o dano endotelial. Esse mecanismo é semelhante ao da retinopatia diabética, explicando uma das razões para o aumento do risco de RR em pacientes com diabetes.
Há um período latente de seis meses a dois ou três anos após a irradiação até o início clínico. Isso reflete o tempo necessário para o acúmulo de dano às células endoteliais e a manifestação clínica da oclusão capilar.
A metanálise de Victor et al. (2023) é a maior evidência atual da eficácia da administração profilática de anti-VEGF, mas a maioria dos estudos incluídos são observacionais, necessitando de mais verificação por meio de ensaios clínicos randomizados (ECR)2). A padronização do intervalo, medicamento e duração ideais da administração também é um desafio futuro.
A OCTA pode avaliar quantitativamente a perda capilar, o aumento da FAZ e a redução da densidade capilar sem o uso de contraste. A detecção de áreas não perfundidas é possível desde estágios iniciais após a radioterapia, e sua aplicação na triagem e monitoramento da RR está avançando1).
Kayabai et al. (2025) relataram o caso de um homem de 53 anos, 19 anos após radioterapia para tumor intraocular 6). O sinal de anel de cebola (deposição multicamadas de cristais de colesterol dentro da cavidade cística) observado na OCT é considerado um marcador de imagem para retinopatia actínica crônica e refratária, e um curso prolongado que exigiu mais de 72 injeções intravítreas foi registrado.
Medicamentos anti-VEGF de próxima geração, como brolucizumab e faricimab (duplo alvo angiopoietina/VEGF), estão sendo considerados para aplicação na RR5). Eles são esperados como alternativa em casos de resistência aos medicamentos existentes.
Além dos raios X e gama convencionais, a avaliação do risco de retinopatia por radiação após terapia com prótons e íons pesados (íons de carbono) está sendo realizada. Mesmo com a terapia de partículas de alta concentração de dose, a retinopatia pode ocorrer se a retina estiver incluída no campo de irradiação, tornando a avaliação da dose retiniana durante o planejamento do tratamento e o monitoramento pós-operatório um desafio.
A retinopatia por radiação (RR) e a neuropatia óptica por radiação (RON) podem ocorrer simultaneamente no mesmo campo de irradiação. A incidência de RON após EBRT é relatada em cerca de 2% 3). Em casos com RR e RON concomitantes, o comprometimento da função visual é mais grave, tornando a realização regular de exames de fundo de olho, além de exames de campo visual e avaliação do nervo óptico por OCT, um importante tópico de pesquisa.
