前部ぶどう膜炎
特徴：軽度〜中等度の前房炎症細胞・フレアを認める。
付随所見：角膜後面沈着物（KP）を伴うことがある。
発症時期：ゾレドロン酸静注後のAAUは投与後 1〜7 日（平均 3 日）に発症したと報告されている7)。
症状：羞明・充血・視力低下が出現する。
ビスホスホネート製剤によるぶどう膜炎・強膜炎（Bisphosphonate Induced Uveitis and Scleritis）
1. ビスホスホネート製剤による眼炎症とは
Section titled “1. ビスホスホネート製剤による眼炎症とは”ビスホスホネート製剤は骨粗鬆症・悪性腫瘍の骨転移・Paget 病の治療に広く用いられる骨吸収抑制薬である。骨吸収を担う破骨細胞の機能を抑制し、骨密度を維持する作用を持つ。
眼合併症としてぶどう膜炎（虹彩毛様体炎）・強膜炎・上強膜炎・眼窩炎症・眼瞼炎・結膜炎が知られている。ビスホスホネートは薬剤性ぶどう膜炎・強膜炎の重要な原因薬剤の一つであり1)、投与歴の確認が重要である。ぶどう膜炎診療ガイドライン 2019 においても薬剤性ぶどう膜炎の主要原因薬剤として言及されている2)。
ビスホスホネート製剤の分類
Section titled “ビスホスホネート製剤の分類”| 剤形 | 代表的薬剤 | 主な対象疾患 |
|---|---|---|
| 経口 | アレンドロン酸（ボナロン®・フォサマック®）、リセドロン酸（アクトネル®・ベネット®）、ミノドロン酸（ボノテオ®）、イバンドロン酸（ボンビバ®） | 骨粗鬆症 |
| 静注 | ゾレドロン酸（ゾメタ®・リクラスト®）、パミドロン酸、イバンドロン酸（ボンビバ静注®） | 骨転移・Paget 病・骨粗鬆症 |
静注製剤（特にゾレドロン酸・パミドロン酸）は最も眼合併症頻度が高く、経口製剤より発症時期が早い。初回投与時のリスクが最も高く、繰り返し投与で減弱する傾向がある。
Q
骨粗鬆症の薬で眼に炎症が起こることはありますか
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”充血・眼痛（圧痛・拍動性激痛）が主体である。視力低下は重症例（壊死性強膜炎）まで進行した際に自覚することが多い。羞明・流涙・異物感を伴うこともある。インフルエンザ様症候群（急性期反応：発熱・倦怠感・筋肉痛・関節痛）と眼炎症が同時期に出現することがある5)。
強膜炎
上強膜炎
眼窩炎症・その他
Q
点滴後すぐに眼が痛くなったら何を疑いますか
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”薬剤別リスク
Section titled “薬剤別リスク”- ゾレドロン酸（静注）：前向き試験でAAU発症率 0.8% と報告されている7)
- パミドロン酸（静注）：強膜炎・眼窩炎症の報告が特に多い4, 5, 9)
- 経口ビスホスホネート：初回使用者では非使用者と比べ、ぶどう膜炎・強膜炎の発症率が高い6)
- 静注製剤（経口製剤より高リスク）
- 初回投与（繰り返し投与で急性期反応は減弱傾向）
- HLA-B27 陽性者（ぶどう膜炎素因）
- 既存の自己免疫疾患・過去のぶどう膜炎歴2)
- 用量非依存性（通常量でも発症し、高用量でリスクが比例上昇するわけではない）
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”因果関係の評価
Section titled “因果関係の評価”薬剤性ぶどう膜炎の診断は、ビスホスホネート使用と症状出現の時間的関係から疑い、被疑薬中止による改善で確定する。Naranjo 基準を用いた因果関係評価が有用である1)：
- 薬剤使用後の合理的時系列（ゾレドロン酸静注後は1〜7日、経口薬では初回使用後の発症に注意）
- 薬剤中止による症状改善
- 他の原因（感染性・自己免疫性）が除外される
- 再投与による再燃（rechallenge 陽性例）5)
- 細隙灯顕微鏡：前房炎症細胞・フレア、強膜充血の深度評価
- エピネフリン点眼テスト：深在性強膜炎では充血が消退しない（強膜炎 vs 上強膜炎の鑑別）
- 超音波 B モード：後部強膜炎の検出（後部テノン嚢内液貯留）
- MRI：眼窩炎症の評価（眼外筋腫大・眼窩脂肪炎症）8, 9)
スクリーニング検査として以下を実施する2)：
| 疾患 | 鑑別のポイント |
|---|---|
| HLA-B27 関連急性前部ぶどう膜炎 | HLA-B27 陽性、強直性脊椎炎・乾癬・炎症性腸疾患の既往 |
| ANCA 関連強膜炎（GPA・MPA） | c-ANCA（抗 PR3 抗体）陽性、耳鼻咽喉・肺・腎病変 |
| 関節リウマチ関連強膜炎 | RF・抗 CCP 抗体陽性、RA の既往 |
| 感染性ぶどう膜炎 | 梅毒血清検査・ツベルクリン反応、前房穿刺（感染マーカー） |
| Behçet 病 | 前房蓄膿、口腔内アフタ、陰部潰瘍、皮膚症状 |
Q
眼炎症とビスホスホネートの関係はどう調べますか
A
ビスホスホネート投与歴と眼炎症の時間的関係（ゾレドロン酸静注後は1〜7日、経口薬では初回使用後の発症に注意）を確認することが診断の基本です1)。感染性・自己免疫疾患を除外するため、血液検査（CRP、RF、ANCA、HLA-B27）と結核スクリーニングを実施します2)。被疑薬中止後に症状が改善すれば因果関係が強く示唆されます。再投与（rechallenge）で再燃する場合はほぼ確定診断となりますが、再投与は症状の再燃を来すため原則的には行いません。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”治療の基本方針
Section titled “治療の基本方針”被疑薬（ビスホスホネート製剤）の中止が第一選択である1, 3)。多くの症例は中止後数週間で改善する。整形外科・内分泌科・腫瘍科の処方医と協議し、骨粗鬆症治療が必要な場合はビスホスホネート以外の代替薬を検討する。
代替薬の選択肢：
- デノスマブ（RANKL 阻害薬）：眼炎症の報告が少なく、切り替え後の再発が少ないとされる
- テリパラチド（副甲状腺ホルモン製剤）：骨形成促進薬
- ロモソズマブ（スクレロスチン阻害薬）：骨形成促進＋骨吸収抑制
眼科局所治療
Section titled “眼科局所治療”ほとんどは無治療でも数日から数週間で自然軽快するが、強膜炎との鑑別のためにステロイドと抗菌薬の点眼を行う：
- フルメトロン点眼液® 0.1% 1 日 4 回
- ガチフロ点眼液® 0.3% 1 日 4 回
前部ぶどう膜炎
- ベタメタゾン点眼液（リンデロン® 0.1%）1 日 4〜6 回
- 散瞳薬：ミドリン® P 点眼（虹彩後癒着予防）
限局性強膜炎（びまん性・結節性）
ステロイドが治療の主体である：
- リンデロン® 点眼液 0.1% 1 日 4〜6 回
- 眼・耳科用リンデロン® A 軟膏 適量 就寝前 1 回点入
- 症状に応じて以下のいずれかを追加する：
- ケナコルト-A® 筋注用（40 mg/1 mL）を 0.1 mL（= 4 mg）結膜下注射 月 1 回まで（保険適用外）
- デカドロン® 注（3.3 mg/1 mL）を 0.3 mL 結膜下注射 1〜2 週ごと数回
全身治療（局所治療無効・重症例）
Section titled “全身治療（局所治療無効・重症例）”局所治療に反応がない場合：
- プレドニン® 錠 20〜30 mg 分 2 漸減療法で 1〜2 週間
全周性・重症強膜炎：
- プレドニン® 錠 30〜60 mg/日から漸減
- ステロイドパルス：ソル・メドロール® 1,000 mg 1 日 1 回×3 日間点滴静注後、漸減療法（保険適用外）
- ネオーラル® カプセル 5 mg/kg/日 分 2（保険適用外）
軽症例（上強膜炎・軽度の前部ぶどう膜炎）：
- NSAIDs 内服（イブプロフェン等）
予後と再投与
Section titled “予後と再投与”- びまん性・結節性強膜炎：予後良好
- 壊死性強膜炎：失明率 40% といわれ、再発が多く完治まで数年を要することがある
- 被疑薬中止後に眼炎症が改善した後、同一ビスホスホネートの再投与で再燃した症例が報告されている5)
- 別系統のビスホスホネートへの変更でも再発リスクがあり、原則としてビスホスホネート系薬剤の継続は推奨されない
Q
治療後にビスホスホネートを再開できますか
A
ビスホスホネート誘発性眼炎症が改善した後に同一薬剤を再投与すると、眼炎症が再燃することがあります5)。別系統のビスホスホネートへの変更でも再燃リスクがあるため、眼炎症を経験した患者では原則としてビスホスホネート系薬剤を継続しないことが推奨されます。骨粗鬆症治療の継続が必要な場合は、デノスマブ・テリパラチドなど別機序の薬剤への変更を整形外科・内分泌科と協議してください。
6. 病態生理
Section titled “6. 病態生理”ビスホスホネート誘発性眼炎症には複数の機序が関与すると考えられている。
急性期反応（acute phase reaction; APR）
Section titled “急性期反応（acute phase reaction; APR）”静注ビスホスホネートでは急性期反応として発熱・筋痛などの全身症状がみられることがあり、眼炎症も投与後早期に出現しうる5, 7)。免疫細胞活性化や炎症性サイトカインを介した機序が推定されるが、個々の症例では薬剤投与との時間的関係、他疾患の除外、中止後の改善を総合して判断する1)。
血液眼関門（BAB/BRB）の破綻
Section titled “血液眼関門（BAB/BRB）の破綻”炎症性サイトカイン（IL-6・TNF-α・IFN-γ）の産生増加が血液眼関門を破綻させ、循環免疫複合体や炎症細胞の眼内浸潤を許容する3)。ビスホスホネートそのものの直接毒性（高濃度時）も血管内皮細胞への障害として関与する可能性がある。
免疫複合体沈着
Section titled “免疫複合体沈着”ぶどう膜・強膜組織への免疫複合体沈着により、補体活性化を介した局所炎症が惹起される。骨・ぶどう膜・強膜に共通するプロテオグリカン抗原への交差反応も仮説として提唱されている。
強膜炎の一般的発症基盤
Section titled “強膜炎の一般的発症基盤”強膜炎は特発性に単独発症するほか、全身疾患（関節リウマチ等の自己免疫疾患）・感染・眼科手術後にも生じる。内因性強膜炎の発生機序には免疫機構の関与が考えられており、ビスホスホネート誘発性強膜炎もこの枠組みの中に位置づけられる。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”デノスマブへの切り替えデータ
Section titled “デノスマブへの切り替えデータ”ビスホスホネートからデノスマブ（抗 RANKL 抗体）へ変更した症例群では、眼炎症の再発報告が少ないとされる。ただし大規模な前向き比較データは限られており、切り替え後の継続的なモニタリングが必要である。
リスク定量化・予防研究
Section titled “リスク定量化・予防研究”国家処方データベースを用いたPazianas 2013のコホート解析でも、骨粗鬆症治療薬使用中の炎症性眼合併症が検討されている10)。今後は、日本国内での発症率、初回投与前の眼科ベースライン評価の要否、リスク層別化を前向きに検証することが課題である。
多職種連携の重要性
Section titled “多職種連携の重要性”ビスホスホネートは副作用を認識しつつも骨折予防の恩恵が上回る患者集団が多い。眼炎症発症後は多職種連携（眼科・整形外科・内分泌科・腫瘍科）による適切な代替療法への移行が重要である。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Lu LM, Wilkinson VMT, Niederer RL. Drug-induced uveitis: patterns, pathogenesis and clinical implications. Clin Optom (Auckl). 2025;17:141-161. doi:10.2147/OPTO.S492202
- ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日本眼科学会雑誌. 2019;123(6):635-696.
- Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245
- Fraunfelder FW, Fraunfelder FT. Bisphosphonates and ocular inflammation. N Engl J Med. 2003;348(12):1187-1188.
- Fraunfelder FW, Fraunfelder FT, Jensvold B. Scleritis and other ocular side effects associated with pamidronate disodium. Am J Ophthalmol. 2003;135(2):219-222.
- Etminan M, Forooghian F, Maberley D. Inflammatory ocular adverse events with the use of oral bisphosphonates: a retrospective cohort study. CMAJ. 2012;184(8):E431-E434.
- Patel DV, Horne A, House M, Reid IR, McGhee CN. The incidence of acute anterior uveitis after intravenous zoledronate. Ophthalmology. 2013;120(4):773-776.
- Sharma NS, Ooi JL, Masselos K, Hooper MJ, Francis IC. Zoledronic acid infusion and orbital inflammatory disease. N Engl J Med. 2008;359(13):1410-1411.
- Ryan PJ, Sampath R. Idiopathic orbital inflammation following intravenous pamidronate. Rheumatology (Oxford). 2001;40(8):956-957.
- Pazianas M, Clark EM, Eiken PA, Brixen K, Abrahamsen B. Inflammatory eye reactions in patients treated with bisphosphonates and other osteoporosis medications: cohort analysis using a national prescription database. J Bone Miner Res. 2013;28(3):455-463.