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葡萄膜炎

炎症性肠病相关葡萄膜炎

1. 什么是炎症性肠病相关葡萄膜炎?

Section titled “1. 什么是炎症性肠病相关葡萄膜炎?”

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)。两者均为日本厚生劳动省指定的难治性疾病(特定疾病)。

克罗恩病是一种从口腔到肛门整个消化道出现不连续、全层肉芽肿性炎症的疾病,好发于回盲部。多见于年轻成人,除慢性腹泻、腹痛、发热、肛瘘等肠道症状外,还可出现眼、关节、皮肤、肝胆等多系统肠外表现。溃疡性结肠炎是一种在结肠(尤其是直肠)黏膜及黏膜下层形成溃疡的非特异性炎症性疾病,呈连续性向近端蔓延,主要症状为黏液血便、腹泻和发热。两种疾病均呈反复缓解与复发的慢性病程。

IBD相关葡萄膜炎被视为脊柱关节炎谱系(强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、IBD相关)的一种形式。根据葡萄膜炎诊疗指南的流行病学统计,IBD相关葡萄膜炎约占所有葡萄膜炎的0.6-0.7%1),虽然罕见,但在肠道疾病患者中应始终考虑此并发症。

眼部并发症的发生率在溃疡性结肠炎中低于10%,在克罗恩病中5-15%出现急性前葡萄膜炎(AAU)。与HLA-B27关联性强的病例易表现为复发性AAU1)。近年来,随着生物制剂的普及,能够同时控制肠道和眼部炎症的病例不断增加2)

Q 克罗恩病或溃疡性结肠炎会引起眼病吗?
A

是的,会发生。克罗恩病中5%~15%合并急性前葡萄膜炎,溃疡性结肠炎中眼部并发症发生率低于10%。如果突然出现充血眼痛畏光,请立即就诊眼科。

急性前葡萄膜炎表现为突然出现的充血眼痛畏光视物模糊。后段病变引起飞蚊症视物变形视力下降。部分病例眼部症状先于肠道病变活动期出现。

前段(最常见)

急性前葡萄膜炎(AAU):最常见的眼部并发症。可见纤维素渗出、前房细胞和闪辉。

前房积脓:见于HLA-B27阳性病例。与白塞病不同,较少形成液平。

虹膜后粘连:由反复炎症引起。早期使用散瞳药可预防。

角膜边缘溃疡:可能合并活动性IBD。

后段

脉络膜视网膜:后极部渗出性改变。

视网膜血管炎:荧光血管造影显示血管壁荧光渗漏。

浆液性视网膜脱离:由活动性炎症渗漏引起。

急性后部多灶性鳞状色素上皮病变APMPPE)样病变:罕见合并。

视网膜中央静脉阻塞CRVO:与眼缺血相关。

继发性并发症

带状角膜变性:反复前部炎症后角膜缘钙沉积。

并发性白内障:由慢性炎症和长期使用类固醇引起。

继发性青光眼:因虹膜后粘连周边虹膜前粘连瞳孔阻滞导致眼压升高。

黄斑囊样水肿和视网膜前膜:慢性炎症的晚期并发症。

在克罗恩病中,双侧和复发性 AAU 很常见。眼内炎症通常与肠道疾病活动性平行发作,但一个重要特征是即使在缓解期也可能出现眼内炎。部分病例眼部症状先于肠道症状,初次眼科就诊时 IBD 可能尚未确诊。

Q 肠道症状和眼部症状会同时恶化吗?
A

多数情况下,肠道疾病活动期眼内炎症也会发作,但在肠道疾病缓解期,眼内炎症也可能独立发生。不要仅凭眼部症状判断,与消化内科的协作很重要。

IBD相关葡萄膜炎的发生涉及遗传易感性、免疫异常和环境因素的共同作用。

  • HLA-B27阳性:HLA-B27阳性者AAU风险显著升高。合并强直性脊柱炎时风险进一步增加1)
  • 重叠脊柱关节炎:约5-10%的IBD患者合并强直性脊柱炎、银屑病关节炎等脊柱关节炎,眼部病变风险升高
  • 肠道菌群失调:作为破坏肠道免疫稳态的因素受到关注
  • 吸烟:克罗恩病的危险因素(与溃疡性结肠炎呈负相关)
  • 免疫异常(Th1/Th17通路):肠黏膜和眼共同的Th17细胞因子过度活化参与其中
  • 药物性因素:注意长期使用类固醇引起的后囊下白内障继发性青光眼

IBD相关葡萄膜炎的确诊需要消化内科进行肠道评估(内镜检查和活检)1)。眼科表现无特异性,基本方法是排除诊断与全身评估相结合。

葡萄膜炎诊疗指南推荐的基本筛查1)

  • HLA-B27(评估脊柱关节炎)
  • 胸部X线(排除结节病
  • 梅毒血清学检查(RPR/TPHA)
  • QFT-3G 或 T-SPOT(排除结核)
  • 血清 ACE 和溶菌酶(结节病
  • 抗核抗体(ANA)和 ANCA
  • 转诊消化内科进行肠道评估
  • 裂隙灯显微镜:评估前房细胞、闪辉、角膜后沉着物(KP)和虹膜后粘连
  • 房角:检查虹膜前粘连和房角关闭(评估继发性青光眼
  • 眼底检查FA:评估视网膜血管炎黄斑囊样水肿
  • OCT:定量评估黄斑囊样水肿和浆液性视网膜脱离
  • B 超:评估后巩膜炎
疾病鉴别要点
肠型白塞病黏膜溃疡形态(深穿孔性溃疡)、口腔阿弗他溃疡、HLA-B51
HLA-B27相关急性前葡萄膜炎(原发性)无脊柱/骶髂关节炎,无IBD诊断
结节病肉芽肿性葡萄膜炎、肺门淋巴结肿大、ACE升高
反应性关节炎(赖特综合征)前驱感染、关节炎、尿道炎三联征
银屑病性葡萄膜炎皮肤病变、指甲病变、HLA-A2
感染性眼内炎病程迅速、玻璃体混浊
Q 克罗恩病的葡萄膜炎能与白塞病区分吗?
A

鉴别要点在于肠道溃疡的形态和口腔阿弗他溃疡的特征。克罗恩病表现为不连续的纵行溃疡,白塞病则形成深的穿孔性单发溃疡。HLA-B51与白塞病相关。眼部表现:白塞病前房积脓易形成液平且可移动。

IBD相关葡萄膜炎的治疗包括眼部局部治疗和全身治疗(同时控制肠道和眼部)两方面。

急性前葡萄膜炎的标准治疗1)

  • 类固醇滴眼液:0.1% 倍他米松磷酸钠(Rinderon®)滴眼液,每日4-6次。根据炎症消退情况逐渐减量。
  • 散瞳药:托吡卡胺/去氧肾上腺素复方(Mydrin P®)滴眼液,每日3-4次(预防虹膜后粘连)。
  • 难治性病例曲安奈德(Kenacort-A® 20mg)Tenon囊下注射,或地塞米松磷酸钠(Decadron® 2mg)结膜下注射。
  • 若发生房角关闭激光虹膜切开术或周边虹膜切除术1)

全身治疗(同时控制肠道病变和眼部炎症)

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全身治疗需与消化内科协作进行。肠道病变的控制直接关系到眼部炎症的稳定。

药物类别代表药物主要用途
5-ASA制剂美沙拉嗪(Pentasa®, Asacol®)UC一线治疗
皮质类固醇泼尼松龙 0.5-1mg/kg/日,逐渐减量活动期诱导缓解
免疫抑制剂硫唑嘌呤 2~2.5 mg/kg/日、甲氨蝶呤环孢素、他克莫司维持缓解、减少类固醇
TNF-α 抑制剂英夫利西单抗(类克®)、阿达木单抗(修美乐®)中重度 IBD + 眼部病变

TNF-α 抑制剂详情2)

  • 英夫利西单抗(类克®):5 mg/kg 在第 0、2、6 周静脉输注,之后每 8 周维持
  • 阿达木单抗(修美乐®):诱导期 160 mg → 80 mg(2 周后)→ 40 mg(之后每 2 周)皮下注射
  • 根据 2019 年版非感染性葡萄膜炎 TNF 抑制剂使用指南,阿达木单抗在日本被批准用于非感染性葡萄膜炎2)
Q 生物制剂对肠道和眼睛都有效吗?
A

英夫利西单抗阿达木单抗等 TNF-α 抑制剂已被报道可同时抑制肠道炎症和眼部炎症。阿达木单抗在日本获批用于非感染性葡萄膜炎,推荐在 IBD 合并眼部炎症时积极使用2)

IBD相关葡萄膜炎的发病机制涉及肠道免疫与眼免疫系统的共同轴。

有学者提出了“归巢假说”,即肠道黏膜中活化的淋巴细胞通过α4β7整合素-MAdCAM-1途径进入全身循环,并被招募到眼组织。肠道黏膜与眼被认为通过共同的黏膜免疫系统(MALT)进行联系3)

TNF-α、IL-23和IL-17(Th17轴)在肠道和眼组织中过度表达,导致慢性炎症。IL-23诱导Th17细胞,通过共同机制引起肠上皮屏障破坏和眼内炎4)

HLA-B27诱导自身肽的错误抗原呈递,是脊柱关节炎和IBD相关葡萄膜炎的共同风险等位基因。HLA-B27阳性的IBD患者中,AAU的复发频率显著更高1)

在IBD中,肠道菌群失调(dysbiosis)破坏了免疫耐受,导致黏膜免疫过度激活。肠道菌群与眼炎症的关系近年来受到关注,有报道称IBD患者肠道菌群多样性降低与眼并发症频率相关3)

7. 最新研究与未来展望(研究阶段报告)

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托法替布、乌帕替尼等JAK抑制剂对IBD和葡萄膜炎的双重效果正在研究中。它们已获批用于溃疡性结肠炎,关于其对眼炎症效果的病例报告也在积累中4)

抗α4β7整合素抗体维多珠单抗具有IBD特异性的肠道选择性,但据报道其对眼部并发症的效果有限,与TNF-α抑制剂相比。有研究表明,当存在IBD相关眼部病变时,它可能不是首选治疗3)

通过益生菌和粪便微生物移植(FMT)调节肠道菌群已应用于IBD治疗,并且正在进行关于其对眼部炎症影响的探索性研究。

  1. 蕪城俊克, 後藤浩, 園田康平ほか. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
  2. 後藤浩, 蕪城俊克, 園田康平ほか. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル(改訂第2版、2019年版). 日眼会誌. 2019.
  3. Felekis T, Katsanos K, Kitsanou M, et al. Spectrum and frequency of ophthalmologic manifestations in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2009;15:29-34.
  4. Troncoso LL, Biancardi AL, de Moraes HV Jr, Zaltman C. Ophthalmic manifestations in patients with inflammatory bowel disease: a review. World J Gastroenterol. 2017;23:5836-5848.

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