家族性地中海热的眼部症状

一目了然的要点

该疾病的要点

• 家族性地中海热（FMF）是由MEFV基因突变引起的单基因自身炎症性疾病。
• 眼部症状相对少见，但已有报道包括巩膜外层炎、葡萄膜炎、后巩膜炎和视网膜血管炎等多种病变。
• 严重基因型（如M694V纯合子）和秋水仙碱抵抗病例的眼部并发症风险较高。
• 使用秋水仙碱控制全身性炎症对于预防眼部并发症最为重要。
• 在长期患病合并血清淀粉样蛋白A相关淀粉样变性的病例中，可能出现结膜和眼睑的淀粉样沉积以及继发性青光眼。
• 早期眼科就诊和优化全身治疗有望改善视力预后。

1. 家族性地中海热的眼部症状

家族性地中海热（Familial Mediterranean Fever; FMF）是一种由位于第16号染色体短臂（16p13.3）上的MEFV基因突变引起的常染色体隐性自身炎症性疾病。其特征为反复发作的发热和腹膜、胸膜、滑膜等浆膜炎。常见于土耳其人、亚美尼亚人、阿拉伯人、非德系犹太人等地中海沿岸人群。

家族性地中海热的眼部症状与其他自身炎症综合征相比发生率较低。然而，近年来的报告显示，几乎所有主要的眼内炎症类别在FMF中均有记录[3]。Yazici等人报告了6例在三级医疗中心就诊的伴有眼内炎症的FMF患者。后葡萄膜炎和前葡萄膜炎各占三分之一，其余为后巩膜炎和巩膜外层炎[2]。

秋水仙碱是家族性地中海热治疗的基石，可显著降低发作的频率和强度[1]。然而，对于秋水仙碱耐药或依从性差的患者，仍存在持续炎症和AA淀粉样变性的风险。

Q 家族性地中海热在哪些人群中更常见？

A

常见于土耳其人、亚美尼亚人、阿拉伯人、非德系犹太人等地中海沿岸人群。在某些社区，MEFV突变携带率超过五分之一。由于移民，该病已分布全球。

2. 主要症状和临床发现

主观症状

家族性地中海热的眼部症状因病变部位而异。

• 眼痛和充血：见于上巩膜炎和前葡萄膜炎。巩膜炎伴有深部持续性疼痛。
• 畏光：伴随前葡萄膜炎出现。
• 飞蚊症和视物模糊：发生于中间部和后部葡萄膜炎，反映玻璃体混浊。
• 视力下降：在后部葡萄膜炎、视网膜血管炎、黄斑水肿和视神经炎中显著。
• 烧灼感和异物感：作为干眼症状出现。由泪腺淀粉样沉积或慢性炎症引起。
• 一过性黑朦和复视：与视乳头水肿或脑神经麻痹相关的症状。

临床所见

家族性地中海热中的眼部病变涉及多个解剖部位，反映了自身炎症、血管功能障碍和AA淀粉样沉积的相互作用。

前眼部病变

上巩膜炎：扇形充血和轻度不适。在炎症发作时出现。

巩膜炎：深部持续性疼痛。表现为弥漫性或结节性炎症。

前葡萄膜炎：前房内细胞和闪辉、畏光。已有肉芽肿性和非肉芽肿性两种模式的报道。

后眼部病变

后葡萄膜炎：脉络膜和视网膜的炎症。可能因黄斑病变导致视力下降。

后巩膜炎：表现为脉络膜皱襞和浆液性视网膜脱离。超声检查可能发现T征[4]。

视网膜血管炎：显示血管周围鞘状形成，荧光眼底造影可见渗漏。

主要眼部并发症及其发生部位的对应关系如下所示。

部位	主要病变	临床特征
前眼部	上巩膜炎/前葡萄膜炎	与炎症发作一致
后眼部	后葡萄膜炎/后巩膜炎	多见于重症病例
视网膜血管	血管炎、静脉闭塞	内皮功能障碍参与

Q 家族性地中海热的眼部症状容易在什么时候出现？

A

容易在全身性炎症活动期或秋水仙碱效果不佳时出现。表层巩膜炎伴随炎症发作，后段病变多见于控制不佳的慢性病例。

3. 原因与风险因素

家族性地中海热的眼部症状基于MEFV基因突变引起的pyrin炎症小体过度激活。主要发病机制有以下三种。

• 全身性血管炎/血管内皮功能障碍：侵犯巩膜表层、视网膜和脉络膜的血管，引起巩膜外层炎和视网膜血管炎。
• 葡萄膜自身炎症性病变：诱发前部、中间部、后部葡萄膜炎或后巩膜炎。
• AA淀粉样蛋白沉积：淀粉样蛋白在结膜、眼睑、泪腺、小梁网等处的积累，导致干眼症、上睑下垂、继发性青光眼等结构性变化。

增加眼部病变风险的主要因素如下。

• 高风险MEFV突变的纯合子（例如M694V/M694V）：与严重表型、频繁发作和淀粉样变性风险增加相关。
• 秋水仙碱抵抗或持续性全身炎症：表明IL-1驱动的自身炎症未得到控制。
• 确诊的AA淀粉样变性：易导致血管和眼周淀粉样沉积及全身性高血压。
• 病程长：累积的炎症负荷增加组织损伤。
• 儿童期起病的慢性亚临床炎症：与OCT可检测的视网膜和脉络膜微结构改变相关。

预防与日常护理

• 如果诊断为家族性地中海热，请勿自行停用秋水仙碱。抑制全身炎症可直接预防眼部并发症。
• 请定期接受眼科检查。特别是发作频繁或合并淀粉样变性的患者，可以早期发现眼部变化。
• 如果出现眼痛、充血、视力下降、飞蚊症等异常眼部症状，请立即就医。

4. 诊断和检查方法

家族性地中海热相关眼部症状的诊断，需基于全身疾病病史进行全面的眼科检查。仅凭眼部表现往往不具家族性地中海热特异性，鉴别诊断很重要。

眼科检查

• 裂隙灯显微镜检查：检查前房细胞和闪辉、角膜后沉着物、虹膜后粘连。在上巩膜炎和巩膜炎中，评估充血的模式和深度。
• 眼底检查：确认是否存在后葡萄膜炎或视网膜血管炎相关的脉络膜病变、血管鞘、出血和视乳头水肿。
• 荧光素眼底血管造影（FA）：视网膜血管炎可见血管壁荧光渗漏。对评估视网膜静脉阻塞也有用。
• 光学相干断层扫描（OCT）：检测黄斑水肿（视网膜内囊样间隙、弥漫性增厚）。增强深度成像OCT（EDI-OCT）即使在临床静止期患者中也能检测到脉络膜增厚和微结构变化[5]。
• B型超声检查：怀疑后巩膜炎时进行。检查T征（巩膜与视神经鞘之间的液体聚集）。

全身检查与鉴别诊断

确认MEFV基因突变以及监测CRP和SAA（血清淀粉样蛋白A）等急性期反应物是全身疾病评估的核心。

由于家族性地中海热的眼部症状非特异性，需与以下疾病进行鉴别。

• 白塞病：伴有口腔和外阴溃疡的急性复发性葡萄膜炎。特征为前房积脓和荧光眼底造影中的蕨状荧光渗漏。HLA-B51约50%阳性。
• 结节病：肉芽肿性表现，如羊脂状角膜后沉着物、房角结节、雪球状玻璃体混浊。ACE升高和双侧肺门淋巴结肿大是参考依据。
• HLA-B27相关葡萄膜炎：急性复发性前葡萄膜炎。常合并强直性脊柱炎或炎症性肠病。

鉴别要点

家族性地中海热中，发热和浆膜炎病史、家族史和民族背景是重要线索。MEFV基因检测可确诊。也有与白塞病合并的报道，需注意两者重叠。

5. 标准治疗方法

家族性地中海热的眼部并发症治疗包括全身性炎症控制和眼部局部抗炎治疗两大支柱。

全身治疗

秋水仙碱

秋水仙碱是治疗家族性地中海热的一线药物，旨在预防发作和抑制淀粉样变性的进展。通常持续给药0.5–1.5毫克/天（多为1毫克/天）。通过秋水仙碱充分控制全身性炎症对于预防眼部并发症的发生最为重要。

抗IL-1治疗（秋水仙碱抵抗病例）

如果单独使用秋水仙碱效果不佳，可考虑IL-1抑制剂。该治疗直接针对家族性地中海热病理核心的IL-1β过度释放。

眼部局部治疗

根据眼部炎症表现，酌情进行以下局部治疗。治疗原则参照其他非感染性葡萄膜炎。

• 类固醇滴眼液：用于前段炎症。根据炎症程度每日调整1至8次，随炎症消退逐渐减量。注意眼压升高的副作用。
• 散瞳滴眼液：旨在预防虹膜后粘连。当前房有炎症细胞时，使用托吡卡胺等散瞳药。
• 局部类固醇注射：若后段炎症严重，可考虑曲安奈德后Tenon囊下注射。
• 玻璃体手术：对于黄斑前膜或玻璃体出血，有时需要施行。

并发症的处理

• 继发性青光眼：针对虹膜后粘连或淀粉样沉积引起的眼压升高，进行药物治疗（β受体阻滞剂滴眼液、碳酸酐酶抑制剂）或手术治疗（小梁切除术等）。
• 并发性白内障：对于慢性炎症或使用类固醇引起的白内障，在炎症充分消退后考虑手术。

治疗注意事项

• 全身使用类固醇在炎症发作逐渐减量或停药后可能引起严重复发，因此需要谨慎使用。
• 长期使用类固醇导致的眼压升高和白内障需要定期监测。
• 自行停用秋水仙碱会损害全身炎症控制，增加眼部并发症的风险。

Q 服用秋水仙碱就不会出现眼部症状吗？

A

秋水仙碱可显著减少发作频率，但不能保证完全预防。在秋水仙碱耐药或依从性差的患者中，可能出现包括眼部症状在内的关节外并发症。定期进行眼科检查很重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

家族性地中海热是由于MEFV基因的致病性突变导致吡啶炎症小体激活阈值降低的疾病。吡啶是一种主要在髓系细胞中表达的细胞质蛋白，它响应Rho GTP酶信号的变化而组装炎症小体。

活化的pyrin蛋白招募ASC和caspase-1。Caspase-1将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为活性形式，通过gasdermin D介导的细胞焦亡（炎性细胞死亡）。致病性MEFV突变（如M694V、M680I、V726A、M694I）降低激活阈值。结果，即使通常无害的刺激也能引发过量的IL-1β释放和炎症发作。

眼组织炎症的机制总结如下。

• 血管炎和内皮功能障碍：以IL-1β为主的细胞因子过度释放损伤血管内皮。炎症波及巩膜表层、视网膜和脉络膜的血管，导致巩膜外层炎、视网膜血管炎和闭塞性微血管病变。
• 葡萄膜的直接自身炎症：先天免疫过度激活引发葡萄膜组织炎症。病变可发生于从前部到全葡萄膜炎的任何部位。
• AA淀粉样沉积：持续性炎症增强血清淀粉样蛋白A（SAA）的产生。SAA衍生的淀粉样纤维沉积于结膜、眼睑、泪腺、小梁网和视网膜血管，造成结构和血管损伤。M694V纯合子和特定SAA1基因型显著增加淀粉样变性风险。

家族性地中海热患者的单核细胞中，仅pyrin去磷酸化即可诱导炎症小体激活。健康个体不发生此反应。这一基础发现支持IL-1β的核心致病作用。

Q 淀粉样变性如何影响眼睛？

A

由持续性全身性炎症产生的SAA来源的淀粉样纤维沉积在结膜（蜡样沉积、出血）、眼睑（结节、下垂）、泪腺（泪液减少）、小梁网（眼压升高、继发性青光眼）和视网膜血管（壁增厚、缺血）中，造成损害。详情请参见“原因和风险因素”部分。

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

患者须知：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

OCT检测亚临床眼部病变

一项针对临床静止期家族性地中海热儿童的研究显示，EDI-OCT可检测到脉络膜增厚和微结构变化[5]。这些发现提示慢性亚临床炎症可能在疾病早期就已影响眼组织。脉络膜血管指数能否成为家族性地中海热眼部病变的早期生物标志物，有待进一步研究。

生物制剂的应用

IL-1抑制剂（如阿那白滞素、卡那单抗）对秋水仙碱抵抗性家族性地中海热的疗效已有报道[3]。这些药物是否也能有效预防或治疗眼部炎症，尚需积累临床数据。对于非感染性葡萄膜炎，阿达木单抗（抗TNF-α抗体）已显示出减少类固醇用量的效果，其在家族性地中海热相关葡萄膜炎中的应用也值得探讨。

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8. 参考文献

1. Petrushkin H, Stanford M, Fortune F, Jawad AS. Clinical Review: Familial Mediterranean Fever-An Overview of Pathogenesis, Symptoms, Ocular Manifestations, and Treatment. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(4):422-430. PMID: 25760918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25760918/
2. Yazici A, Ozdal P, Yuksekkaya P, Elgin U, Teke MY, Sari E. Ophthalmic manifestations in familial Mediterranean fever: a case series of 6 patients. Eur J Ophthalmol. 2014;24(4):593-598. PMID: 24338581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24338581/
3. Fonollosa A, Carreño E, Vitale A, et al. Update on ocular manifestations of the main monogenic and polygenic autoinflammatory diseases. Front Ophthalmol (Lausanne). 2024;4:1337329. PMID: 38984133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38984133/
4. Mansour AM, Khatib L, Mansour HA. Posterior Scleritis in Familial Mediterranean Fever. Case Rep Ophthalmol. 2019;10(1):134-139. PMID: 32231554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231554/
5. Gundogan FC, Akay F, Uzun S, Ozge G, Toyran S, Genç H. Choroidal Thickness Changes in the Acute Attack Period in Patients with Familial Mediterranean Fever. Ophthalmologica. 2016;235(2):72-77. PMID: 26637112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637112/