A Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF) é uma doença autoinflamatória autossômica recessiva causada por mutações no gene MEFV, localizado no braço curto do cromossomo 16 (16p13.3). Caracteriza-se por episódios recorrentes de febre e serosite (peritoneal, pleural, sinovial). É mais comum em populações da bacia do Mediterrâneo, como turcos, armênios, árabes e judeus não asquenazes.
Os sintomas oculares da Febre Familiar do Mediterrâneo são menos frequentes em comparação com outras síndromes autoinflamatórias. No entanto, relatos recentes documentaram quase todas as principais categorias de inflamação ocular na FMF [3]. Yazici e colaboradores relataram seis pacientes com FMF e inflamação ocular em um centro terciário. Uveíte posterior e uveíte anterior representaram um terço cada, e o restante foi composto por esclerite posterior e episclerite [2].
A colchicina é a base do tratamento da Febre Familiar do Mediterrâneo, reduzindo drasticamente a frequência e a intensidade das crises [1]. No entanto, em pacientes com resistência ou má adesão à colchicina, persiste o risco de inflamação contínua e amiloidose AA.
É comum em populações da costa mediterrânea, como turcos, armênios, árabes e judeus não asquenazes. Em algumas comunidades, a taxa de portadores da mutação MEFV excede 1 em cada 5 pessoas. A distribuição se espalhou pelo mundo devido à migração.
Os sintomas oculares da febre familiar do Mediterrâneo variam de acordo com o local da lesão.
As manifestações oculares na febre familiar do Mediterrâneo envolvem múltiplas estruturas anatômicas. Refletem a interação entre autoinflamação, disfunção vascular e deposição de amiloide AA.
Lesões do segmento anterior
Episclerite: hiperemia em leque e desconforto leve. Aparece durante os surtos inflamatórios.
Esclerite: dor profunda e persistente. Apresenta inflamação difusa ou nodular.
Uveíte anterior: células e flare na câmara anterior, fotofobia. Ambos os padrões granulomatoso e não granulomatoso foram relatados.
Lesões do segmento posterior
Uveíte posterior: inflamação da coroide e retina. Possível diminuição da acuidade visual devido a lesão macular.
Esclerite posterior: apresenta pregas coroidais e descolamento seroso da retina. Pode-se observar o sinal T na ultrassonografia [4].
Vasculite retiniana: formação de bainhas perivasculares, extravasamento na angiografia fluoresceínica.
A correspondência entre as principais complicações oculares e seus locais de ocorrência é mostrada abaixo.
| Local | Principais lesões | Características clínicas |
|---|---|---|
| Segmento anterior | Episclerite e uveíte anterior | Corresponde ao flare inflamatório |
| Segmento posterior | Uveíte posterior e esclerite posterior | Mais comum em casos graves |
| Vasos retinianos | Vasculite e oclusão venosa | Disfunção endotelial envolvida |
Tendem a aparecer coincidindo com o período ativo da inflamação sistêmica ou quando a colchicina é insuficiente. A episclerite ocorre associada a surtos inflamatórios, enquanto as lesões do segmento posterior são mais comuns em casos crônicos mal controlados.
Os sintomas oculares da febre familiar do Mediterrâneo baseiam-se na hiperativação do inflamassoma da pirina devido a mutações no gene MEFV. Os principais mecanismos etiológicos são os três seguintes.
Os principais fatores que aumentam o risco de lesões oculares são:
O diagnóstico dos sintomas oculares associados à febre familiar do Mediterrâneo baseia-se em uma avaliação oftalmológica detalhada, considerando o histórico da doença sistêmica. Muitas vezes, os achados oculares não apresentam um padrão específico da febre familiar do Mediterrâneo, tornando o diagnóstico diferencial importante.
A confirmação de mutações no gene MEFV e a monitorização de reagentes de fase aguda, como PCR e SAA (amiloide sérico A), são os pilares da avaliação da doença sistêmica.
Os sintomas oculares da febre familiar do Mediterrâneo são inespecíficos, sendo necessário o diagnóstico diferencial com as seguintes doenças:
O tratamento das complicações oculares da febre familiar do Mediterrâneo consiste em dois pilares: controle da inflamação sistêmica e tratamento anti-inflamatório local ocular.
É o medicamento de primeira linha para o tratamento da febre familiar do Mediterrâneo, visando prevenir crises e inibir a progressão da amiloidose. Geralmente, administra-se 0,5 a 1,5 mg/dia (frequentemente 1 mg/dia) de forma contínua. O controle adequado da inflamação sistêmica com colchicina é fundamental para prevenir o desenvolvimento de complicações oculares.
Quando a colchicina isolada não é suficientemente eficaz, considera-se o uso de inibidores de IL-1. Esta terapia tem como alvo direto a liberação excessiva de IL-1β, que é central na patogênese da febre familiar do Mediterrâneo.
Dependendo dos achados inflamatórios oculares, o tratamento local abaixo é realizado conforme apropriado. O princípio do tratamento segue o de outras uveítes não infecciosas.
A colchicina reduz drasticamente a frequência das crises, mas não garante prevenção completa. Em pacientes resistentes à colchicina ou com baixa adesão, podem ocorrer complicações extra-articulares, incluindo sintomas oculares. A continuação de exames oftalmológicos regulares é importante.
A febre familiar do Mediterrâneo é uma condição na qual mutações patogênicas no gene MEFV reduzem o limiar de ativação do inflamassoma da pirina. A pirina é uma proteína citoplasmática expressa principalmente em células mieloides, que monta o inflamassoma em resposta a alterações na sinalização da Rho GTPase.
A pirina ativada recruta ASC e caspase-1. A caspase-1 cliva pro-IL-1β e pro-IL-18 em suas formas ativas, levando à piroptose (morte celular inflamatória) mediada por gasdermina D. Mutações patogênicas no MEFV (como M694V, M680I, V726A, M694I) reduzem o limiar de ativação. Como resultado, mesmo estímulos normalmente inofensivos induzem liberação excessiva de IL-1β e crises inflamatórias.
O mecanismo da inflamação nos tecidos oculares é organizado da seguinte forma.
Em monócitos de pacientes com febre familiar do Mediterrâneo, apenas a desfosforilação da pirina induz a ativação do inflamassoma. Essa reação não ocorre em indivíduos saudáveis. Esse achado fundamental apoia o papel patogênico central da IL-1β.
Fibrilas amiloides derivadas de SAA, produzidas pela inflamação sistêmica persistente, depositam-se na conjuntiva (depósitos cerosos e hemorragia), pálpebras (nódulos e ptose), glândula lacrimal (redução lacrimal), malha trabecular (aumento da pressão intraocular e glaucoma secundário) e vasos retinianos (espessamento da parede e isquemia), causando danos. Consulte também a seção “Causas e Fatores de Risco” para mais detalhes.
臨床的に静止期にある家族性地中海熱小児を対象とした研究では、EDI-OCTで脈絡膜肥厚や微細構造変化が検出されている[5]。これらの所見は慢性的な不顕性炎症が疾患早期から眼組織に影響を及ぼしている可能性を示唆する。脈絡膜血管性指標（choroidal vascularity index）が家族性地中海熱における眼病変の早期バイオマーカーとなりうるか、今後の検討が期待される。
コルヒチン抵抗性家族性地中海熱に対するIL-1阻害薬（アナキンラ・カナキヌマブなど）の有効性が報告されている[3]。これらの薬剤が眼炎症の予防や治療にも有効であるかについては、今後の臨床データの蓄積が必要である。非感染性ぶどう膜炎全般に対してはアダリムマブ（抗TNF-α抗体）のステロイド減量効果が示されており、家族性地中海熱関連ぶどう膜炎への応用も検討の余地がある。
