家族性地中海熱的眼部症狀

一目瞭然的要點

1. 家族性地中海熱的眼部症狀

家族性地中海熱（Familial Mediterranean Fever; FMF）是一種由位於第16號染色體短臂（16p13.3）上的MEFV基因突變引起的體染色體隱性自體發炎性疾病。其特徵為反覆發作的發熱和腹膜、胸膜、滑膜等漿膜炎。常見於土耳其人、亞美尼亞人、阿拉伯人、非德系猶太人等環地中海人群。

家族性地中海熱的眼部症狀與其他自體發炎症候群相比發生率較低。然而，近年的報告顯示，幾乎所有主要的眼內發炎類別在FMF中均有記錄[3]。Yazici等人報告了6例在三級醫療中心就診的伴有眼內發炎的FMF患者。後葡萄膜炎和前葡萄膜炎各佔三分之一，其餘為後鞏膜炎和鞏膜外層炎[2]。

秋水仙素是家族性地中海熱治療的基石，可顯著降低發作的頻率和強度[1]。然而，對於秋水仙素抗藥性或服藥順從性不佳的患者，仍存在持續性發炎和AA類澱粉沉積症的風險。

Q 家族性地中海熱在哪些族群中較常見？

常見於土耳其人、亞美尼亞人、阿拉伯人、非德系猶太人等地中海沿岸族群。在某些社區，MEFV突變攜帶率超過五分之一。由於移民，該疾病已分布全球。

2. 主要症狀與臨床發現

主觀症狀

家族性地中海熱的眼部症狀因病變部位而異。

眼痛和充血：見於上鞏膜炎和前葡萄膜炎。鞏膜炎伴有深層持續性疼痛。
畏光：伴隨前葡萄膜炎出現。
飛蚊症和視物模糊：發生於中間部和後部葡萄膜炎，反映玻璃體混濁。
視力下降：在後部葡萄膜炎、視網膜血管炎、黃斑水腫和視神經炎中顯著。
燒灼感和異物感：作為乾眼症狀出現。由淚腺澱粉樣沉積或慢性炎症引起。
一過性黑矇和複視：與視乳頭水腫或腦神經麻痺相關的症狀。

臨床所見

家族性地中海熱中的眼部病變涉及多個解剖部位，反映了自體炎症、血管功能障礙和AA澱粉樣沉積的相互作用。

前眼部病變

上鞏膜炎：扇形充血和輕度不適。在炎症發作時出現。

鞏膜炎：深部持續性疼痛。表現為瀰漫性或結節性炎症。

前葡萄膜炎：前房內細胞和閃輝、畏光。已有肉芽腫性和非肉芽腫性兩種模式的報導。

後眼部病變

後葡萄膜炎：脈絡膜和視網膜的炎症。可能因黃斑部病變導致視力下降。

後鞏膜炎：表現為脈絡膜皺襞和漿液性視網膜剝離。超音波檢查可能發現T徵[4]。

視網膜血管炎：顯示血管周圍鞘狀形成，螢光眼底攝影可見滲漏。

主要眼部併發症及其發生部位的對應關係如下所示。

部位	主要病變	臨床特徵
前眼部	上鞏膜炎/前葡萄膜炎	與炎症發作一致
後眼部	後葡萄膜炎/後鞏膜炎	多見於重症病例
視網膜血管	血管炎、靜脈阻塞	內皮功能障礙參與

Q 家族性地中海熱的眼部症狀容易在何時發生？

容易在全身性炎症活動期或秋水仙素效果不佳時出現。上鞏膜炎伴隨炎症發作，後眼部病變多見於控制不佳的慢性病例。

3. 原因與風險因素

家族性地中海熱的眼部症狀基於MEFV基因突變引起的pyrin發炎小體過度活化。主要致病機制有以下三種。

全身性血管炎/血管內皮功能障礙：侵犯上鞏膜、視網膜和脈絡膜的血管，引起上鞏膜炎和視網膜血管炎。
葡萄膜自體發炎性病變：誘發前部、中間部、後部葡萄膜炎或後鞏膜炎。
AA類澱粉沉積：類澱粉在結膜、眼瞼、淚腺、小樑網等處的積累，導致乾眼症、眼瞼下垂、繼發性青光眼等結構性變化。

增加眼部病變風險的主要因素如下。

高風險MEFV突變的純合子（例如M694V/M694V）：與嚴重表型、頻繁發作和類澱粉沉積症風險增加相關。
秋水仙素抵抗或持續性全身性發炎：表示IL-1驅動的自身發炎未受控制。
確診的AA類澱粉沉積症：易導致血管和眼周類澱粉沉積及全身性高血壓。
病程長：累積的發炎負荷增加組織損傷。
兒童期發病的慢性亞臨床發炎：與OCT可檢測的視網膜和脈絡膜微結構改變相關。

4. 診斷與檢查方法

家族性地中海熱相關眼部症狀的診斷，需基於全身疾病病史進行全面的眼科檢查。僅憑眼部表現往往不具家族性地中海熱特異性，鑑別診斷很重要。

眼科檢查

裂隙燈顯微鏡檢查：檢查前房細胞和閃輝、角膜後沉著物、虹膜後粘連。在上鞏膜炎和鞏膜炎中，評估充血的模式和深度。
眼底檢查：確認是否存在後葡萄膜炎或視網膜血管炎相關的脈絡膜病變、血管鞘、出血和視乳頭水腫。
螢光眼底血管攝影（FA）：視網膜血管炎可見血管壁螢光滲漏。對評估視網膜靜脈阻塞也有用。
光學同調斷層掃描（OCT）：檢測黃斑水腫（視網膜內囊樣空間、瀰漫性增厚）。增強深度成像OCT（EDI-OCT）即使在臨床靜止期患者中也能檢測到脈絡膜增厚和微結構變化[5]。
B型超音波檢查：懷疑後鞏膜炎時進行。檢查T徵（鞏膜與視神經鞘之間的液體聚集）。

全身檢查與鑑別診斷

確認MEFV基因突變以及監測CRP和SAA（血清澱粉樣蛋白A）等急性期反應物是全身疾病評估的核心。

由於家族性地中海熱的眼部症狀非特異性，需與以下疾病進行鑑別。

貝赫切特病：伴有口腔和外陰潰瘍的急性復發性葡萄膜炎。特徵為前房蓄膿和螢光眼底造影中的蕨狀螢光滲漏。HLA-B51約50%陽性。
類肉瘤病：肉芽腫性表現，如羊脂狀角膜後沉著物、隅角結節、雪球狀玻璃體混濁。ACE升高和雙側肺門淋巴結腫大是參考依據。
HLA-B27相關葡萄膜炎：急性復發性前葡萄膜炎。常合併僵直性脊椎炎或發炎性腸病。

5. 標準治療方法

家族性地中海熱的眼部併發症治療包括全身性發炎控制和眼部局部抗發炎治療兩大支柱。

全身治療

秋水仙素

秋水仙素是治療家族性地中海熱的第一線藥物，旨在預防發作和抑制澱粉樣變性的進展。通常持續給藥0.5–1.5毫克/天（多為1毫克/天）。通過秋水仙素充分控制全身性發炎對於預防眼部併發症的發生最為重要。

抗IL-1治療（秋水仙素抵抗病例）

如果單獨使用秋水仙素效果不佳，可考慮IL-1抑制劑。此治療直接針對家族性地中海熱病理核心的IL-1β過度釋放。

眼部局部治療

根據眼部發炎症狀，酌情進行以下局部治療。治療原則參照其他非感染性葡萄膜炎。

類固醇眼藥水：用於前段發炎。根據發炎程度每日調整1至8次，隨發炎消退逐漸減量。注意眼壓升高的副作用。
散瞳眼藥水：旨在預防虹膜後粘連。當前房有發炎細胞時，使用托吡卡胺等散瞳藥。
局部類固醇注射：若後段發炎嚴重，可考慮曲安奈德後Tenon囊下注射。
玻璃體手術：對於黃斑前膜或玻璃體出血，有時需要進行。

併發症的處理

續發性青光眼：針對虹膜後粘連或類澱粉沉積引起的眼壓升高，進行藥物治療（β阻斷劑眼藥水、碳酸酐酶抑制劑）或手術治療（小樑切除術等）。
併發性白內障：對於慢性炎症或使用類固醇引起的白內障，在炎症充分消退後考慮手術。

Q 服用秋水仙素就不會出現眼部症狀嗎？

秋水仙素可顯著減少發作頻率，但不能保證完全預防。在秋水仙素抗藥性或服藥順從性差的患者中，可能出現包括眼部症狀在內的關節外併發症。定期進行眼科檢查很重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

家族性地中海熱是由於MEFV基因的致病性突變導致吡啶炎症小體活化閾值降低的疾病。吡啶是一種主要在骨髓系細胞中表現的細胞質蛋白，它響應Rho GTP酶訊號的變化而組裝炎症小體。

活化的pyrin蛋白招募ASC和caspase-1。Caspase-1將pro-IL-1β和pro-IL-18切割為活性形式，經由gasdermin D介導的細胞焦亡（發炎性細胞死亡）。致病性MEFV突變（如M694V、M680I、V726A、M694I）降低活化閾值。結果，即使通常無害的刺激也能引發過量的IL-1β釋放和發炎發作。

眼組織發炎的機制總結如下。

血管炎和內皮功能障礙：以IL-1β為主的細胞因子過度釋放損傷血管內皮。炎症波及鞏膜表層、視網膜和脈絡膜的血管，導致鞏膜外層炎、視網膜血管炎和閉塞性微血管病變。
葡萄膜的直接自體發炎：先天免疫過度活化引發葡萄膜組織發炎。病變可發生於從前部到全葡萄膜炎的任何部位。
AA澱粉樣沉積：持續性發炎增強血清澱粉樣蛋白A（SAA）的產生。SAA衍生的澱粉樣纖維沉積於結膜、眼瞼、淚腺、小樑網和視網膜血管，造成結構和血管損傷。M694V純合子和特定SAA1基因型顯著增加澱粉樣變性風險。

家族性地中海熱患者的單核細胞中，僅pyrin去磷酸化即可誘導發炎小體活化。健康個體不發生此反應。此基礎發現支持IL-1β的核心致病作用。

Q 澱粉樣變性如何影響眼睛？

由持續性全身性發炎產生的SAA來源的澱粉樣纖維沉積在結膜（蠟樣沉積、出血）、眼瞼（結節、下垂）、淚腺（淚液減少）、小樑網（眼壓升高、繼發性青光眼）和視網膜血管（壁增厚、缺血）中，造成損害。詳情請參見「原因和風險因素」部分。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

OCT檢測亞臨床眼部病變

一項針對臨床靜止期家族性地中海熱兒童的研究顯示，EDI-OCT可檢測到脈絡膜增厚和微結構變化[5]。這些發現提示慢性亞臨床炎症可能在疾病早期就已影響眼組織。脈絡膜血管指數能否成為家族性地中海熱眼部病變的早期生物標誌物，有待進一步研究。

生物製劑的應用

IL-1抑制劑（如阿那白滯素、卡那單抗）對秋水仙鹼抵抗性家族性地中海熱的療效已有報導[3]。這些藥物是否也能有效預防或治療眼部炎症，尚需積累臨床數據。對於非感染性葡萄膜炎，阿達木單抗（抗TNF-α抗體）已顯示出減少類固醇用量的效果，其在家族性地中海熱相關葡萄膜炎中的應用也值得探討。

8. 參考文獻

Petrushkin H, Stanford M, Fortune F, Jawad AS. Clinical Review: Familial Mediterranean Fever-An Overview of Pathogenesis, Symptoms, Ocular Manifestations, and Treatment. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(4):422-430. PMID: 25760918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25760918/
Yazici A, Ozdal P, Yuksekkaya P, Elgin U, Teke MY, Sari E. Ophthalmic manifestations in familial Mediterranean fever: a case series of 6 patients. Eur J Ophthalmol. 2014;24(4):593-598. PMID: 24338581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24338581/
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