تب مدیترانهای خانوادگی (FMF) یک بیماری التهابی خودبهخودی با وراثت اتوزومال مغلوب است که ناشی از جهش در ژن MEFV واقع در بازوی کوتاه کروموزوم 16 (16p13.3) میباشد. این بیماری با حملات مکرر تب و سروزیت (التهاب پردههای صفاق، جنب و زلاله) مشخص میشود. در جمعیتهای حاشیه دریای مدیترانه مانند ترکها، ارمنیها، اعراب و یهودیان غیر اشکنازی شایعتر است.
علائم چشمی در تب مدیترانهای خانوادگی نسبت به سایر سندرمهای التهابی خودبهخودی کمتر شایع است. با این حال، گزارشهای اخیر تقریباً تمام دستههای اصلی التهاب چشمی را در FMF ثبت کردهاند [3]. یازیچی و همکاران 6 بیمار مبتلا به FMF همراه با التهاب چشمی را در یک مرکز درمانی ثالثیه گزارش کردند. یووئیت خلفی و قدامی هر کدام یک سوم موارد را تشکیل میدادند و بقیه شامل اسکلریت خلفی و اپیاسکلریت بودند [2].
کلشیسین سنگ بنای درمان FMF است و به طور چشمگیری دفعات و شدت حملات را کاهش میدهد [1]. با این حال، در بیماران مقاوم به کلشیسین یا با تبعیت ضعیف از درمان، خطر التهاب مزمن و آمیلوئیدوز AA باقی میماند.
Qتب مدیترانهای خانوادگی در چه افرادی شایعتر است؟
A
این بیماری در میان جمعیتهای ساکن سواحل مدیترانه مانند ترکها، ارمنیها، اعراب و یهودیان غیر اشکنازی شایع است. در برخی جوامع، نرخ ناقلان جهش MEFV از یک نفر از هر پنج نفر فراتر میرود. با مهاجرت، پراکندگی این بیماری در سراسر جهان گسترش یافته است.
درگیری چشمی در تب مدیترانهای خانوادگی نواحی متعدد آناتومیک را دربرمیگیرد. این امر منعکسکننده تعامل بین التهاب خودبهخودی، اختلال عملکرد عروقی و رسوب آمیلوئید AA است.
ضایعات بخش قدامی چشم
اپیاسکلریت: پرخونی بادبزنی شکل و ناراحتی خفیف. در هنگام شعلهور شدن التهاب ظاهر میشود.
اسکلریت: درد عمیق و مداوم. التهاب منتشر یا ندولر را نشان میدهد.
یووئیت قدامی: سلولها و فلر در اتاق قدامی، فوتوفوبیا. هر دو الگوی گرانولوماتوز و غیرگرانولوماتوز گزارش شده است.
ضایعات بخش خلفی چشم
یووئیت خلفی: التهاب مشیمیه و شبکیه. احتمال کاهش بینایی به دلیل ضایعات ماکولا.
اسکلریت خلفی: با چینهای مشیمیه و جداشدگی سروزی شبکیه تظاهر میکند. ممکن است در سونوگرافی علامت T دیده شود [4].
Qعلائم چشمی تب مدیترانهای خانوادگی در چه زمانی شایعتر است؟
A
این علائم معمولاً همزمان با دوره فعال التهاب سیستمیک یا زمانی که اثر کلشی سین ناکافی است، ظاهر میشوند. اپیاسکلریت همراه با شعلهور شدن التهاب رخ میدهد و ضایعات بخش خلفی چشم در موارد مزمن با کنترل ضعیف شایعتر است.
تشخیص علائم چشمی مرتبط با تب مدیترانهای خانوادگی بر اساس معاینه کامل چشمپزشکی با در نظر گرفتن سابقه بیماری سیستمیک است. از آنجایی که یافتههای چشمی اغلب الگوی خاصی برای تب مدیترانهای خانوادگی نشان نمیدهند، تشخیص افتراقی اهمیت دارد.
معاینه با لامپ شکاف: وجود سلولها و شراره در اتاق قدامی، رسوبات پشت قرنیه و چسبندگی عنبیه به عدسی بررسی میشود. در اپیاسکلریت و اسکلریت، الگوی قرمزی و عمق درگیری ارزیابی میشود.
معاینه فوندوس: برای بررسی وجود ضایعات مشیمیه، غلاف دور عروقی، خونریزی و ادم پاپی ناشی از یووئیت خلفی یا واسکولیت شبکیه.
آنژیوگرافی فلورسین (FA): در واسکولیت شبکیه، نشت فلورسین از دیواره عروق دیده میشود. همچنین برای ارزیابی انسداد ورید شبکیه مفید است.
توموگرافی انسجام نوری (OCT): برای تشخیص ادم ماکولا (فضاهای کیستیک داخل شبکیه یا ضخیمشدن منتشر). با OCT با عمقافزایی (EDI-OCT) میتوان ضخامت مشیمیه و تغییرات ریزساختاری را حتی در بیماران در مرحله بالینی خاموش تشخیص داد [5].
سونوگرافی مد B: در صورت مشکوک بودن به اسکلریت خلفی انجام میشود. علامت T (تجمع مایع بین صلبیه و غلاف عصب بینایی) بررسی میشود.
تأیید جهشهای ژن MEFV و پایش نشانگرهای فاز حاد مانند CRP و SAA (آمیلوئید A سرم) ارکان اصلی ارزیابی بیماری سیستمیک هستند.
از آنجایی که تظاهرات چشمی تب مدیترانهای خانوادگی غیراختصاصی است، تشخیص افتراقی با بیماریهای زیر ضروری است:
بیماری بهجت: یووئیت حاد عودکننده همراه با زخمهای دهانی و تناسلی. هیپوپیون و نشت فلورسئین عروقی به شکل سرخس در آنژیوگرافی فلورسئین از ویژگیهای آن است. HLA-B51 در حدود ۵۰٪ موارد مثبت است.
سارکوئیدوز: رسوبات اندوتلیال قرنیهای شبه چربی، ندولهای زاویه، کدورتهای زجاجیهای شبیه گلوله برفی و سایر یافتههای گرانولوماتوز. افزایش ACE و لنفادنوپاتی دوطرفه ناف ریه یافتههای کمکی هستند.
یووئیت مرتبط با HLA-B27: یووئیت قدامی حاد عودکننده. همراه با اسپوندیلیت آنکیلوزان یا بیماری التهابی روده.
این دارو درمان خط اول تب مدیترانهای خانوادگی است و با هدف پیشگیری از حملات و مهار پیشرفت آمیلوئیدوز تجویز میشود. معمولاً 0.5 تا 1.5 میلیگرم در روز (اغلب 1 میلیگرم در روز) بهطور مداوم مصرف میشود. کنترل مناسب التهاب سیستمیک با کلشی سین برای پیشگیری از بروز عوارض چشمی بسیار مهم است.
در صورت عدم پاسخ کافی به کلشی سین به تنهایی، مهارکنندههای IL-1 بررسی میشوند. این درمان مستقیماً آزادسازی بیش از حد IL-1β را که هسته پاتوفیزیولوژی تب مدیترانهای خانوادگی است، هدف قرار میدهد.
بسته به یافتههای التهابی چشم، درمانهای موضعی زیر بهطور مناسب انجام میشود. اصول درمان مشابه سایر یووئیتهای غیرعفونی است.
قطره استروئیدی: برای التهاب بخش قدامی چشم استفاده میشود. بسته به شدت التهاب، ۱ تا ۸ بار در روز تنظیم و با کاهش التهاب به تدریج کاهش مییابد. باید به افزایش فشار چشم به عنوان عارضه جانبی توجه شود.
قطره میدریاتیک: برای جلوگیری از چسبندگی عنبیه به عدسی استفاده میشود. تا زمانی که سلولهای التهابی در اتاق قدامی دیده میشود، از قطرههای میدریاتیک مانند تروپیکامید استفاده میشود.
تزریق موضعی استروئید: در صورت التهاب شدید بخش خلفی چشم، تزریق تریامسینولون استونید زیر تونون خلفی در نظر گرفته میشود.
گلوکوم ثانویه: برای افزایش فشار چشم ناشی از چسبندگی عنبیه به عدسی یا رسوب آمیلوئید، درمان دارویی (قطرههای بتا بلوکر یا مهارکنندههای کربنیک آنهیدراز) یا جراحی (ترابکولکتومی) انجام میشود.
آب مروارید همراه: برای آب مروارید ناشی از التهاب مزمن یا مصرف استروئید، پس از فروکش کردن التهاب، جراحی در نظر گرفته میشود.
Qآیا با مصرف کلشی سین علائم چشمی بروز نمیکند؟
A
کلشی سین دفعات حملات را به طور چشمگیری کاهش میدهد، اما پیشگیری کامل را تضمین نمیکند. در بیماران مقاوم به کلشی سین یا با تبعیت ضعیف از درمان، عوارض خارج مفصلی از جمله علائم چشمی ممکن است رخ دهد. ادامه معاینات منظم چشم پزشکی مهم است.
تب مدیترانهای خانوادگی ناشی از جهشهای بیماریزا در ژن MEFV است که منجر به کاهش آستانه فعالسازی اینفلامازوم پیرین میشود. پیرین یک پروتئین سیتوپلاسمی است که عمدتاً در سلولهای میلوئیدی بیان میشود و در پاسخ به تغییرات سیگنالدهی Rho GTPase، اینفلامازوم را تشکیل میدهد.
پیرین فعال شده، ASC و کاسپاز-1 را جذب میکند. کاسپاز-1 پرو-IL-1β و پرو-IL-18 را به شکل فعال برش میدهد و از طریق گاسدرمین D باعث پیروپتوز (مرگ سلولی التهابی) میشود. جهشهای بیماریزای MEFV (مانند M694V، M680I، V726A، M694I) آستانه فعالسازی را کاهش میدهند. در نتیجه، حتی محرکهای بیضرر معمولی نیز باعث آزادسازی بیش از حد IL-1β و حملات التهابی میشوند.
مکانیسم التهاب در بافت چشم به شرح زیر است:
واسکولیت و اختلال عملکرد اندوتلیال: آزادسازی بیش از حد سیتوکینها به ویژه IL-1β به اندوتلیوم عروقی آسیب میزند. التهاب عروق اپیاسکلرا، شبکیه و مشیمیه رخ میدهد و باعث اپیاسکلریت، واسکولیت شبکیه و میکروآنژیوپاتی انسدادی میشود.
التهاب مستقیم خودالتهابی یووه آ: فعالسازی بیش از حد ایمنی ذاتی باعث التهاب در بافت یووه آ میشود. ضایعات میتوانند در هر ناحیهای از بخش قدامی تا پان یووئیت ایجاد شوند.
رسوب آمیلوئید AA: التهاب مزمن تولید آمیلوئید A سرم (SAA) را افزایش میدهد. فیبریلهای آمیلوئید مشتق از SAA در ملتحمه، پلکها، غدد اشکی، شبکه ترابکولار و عروق شبکیه رسوب کرده و باعث آسیب ساختاری و عروقی میشوند. هموزیگوتهای M694V و ژنوتیپهای خاص SAA1 خطر آمیلوئیدوز را به طور قابل توجهی افزایش میدهند.
در مونوسیتهای بیماران مبتلا به تب مدیترانهای خانوادگی، تنها دفسفریلاسیون پیرین باعث فعال شدن اینفلامازوم میشود. این واکنش در افراد سالم رخ نمیدهد. این یافته اساسی از نقش مرکزی IL-1β در پاتوژنز حمایت میکند.
Qآمیلوئیدوز چگونه بر چشم تأثیر میگذارد؟
A
فیبریلهای آمیلوئید مشتق از SAA که در اثر التهاب سیستمیک مزمن تولید میشوند، در ملتحمه (رسوب مومی شکل و خونریزی)، پلکها (ندول و پتوز)، غدد اشکی (کاهش اشک)، شبکه ترابکولار (افزایش فشار داخل چشم و گلوکوم ثانویه) و عروق شبکیه (ضخیم شدن دیواره و ایسکمی) رسوب کرده و باعث آسیب میشوند. برای جزئیات بیشتر به بخش «علل و عوامل خطر» مراجعه کنید.
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
در مطالعهای بر روی کودکان مبتلا به تب مدیترانهای خانوادگی در مرحله بالینی خاموش، ضخیم شدن مشیمیه و تغییرات ریزساختاری با EDI-OCT تشخیص داده شده است [5]. این یافتهها نشان میدهد که التهاب مزمن نهفته ممکن است از مراحل اولیه بیماری بر بافت چشم تأثیر بگذارد. بررسی این که آیا شاخص عروقی مشیمیه (choroidal vascularity index) میتواند به عنوان یک نشانگر زیستی زودهنگام برای ضایعات چشمی در تب مدیترانهای خانوادگی عمل کند، در آینده مورد انتظار است.
اثربخشی مهارکنندههای IL-1 (مانند آناکینرا و کاناکینوماب) برای تب مدیترانهای خانوادگی مقاوم به کلشی سین گزارش شده است [3]. اینکه آیا این داروها در پیشگیری یا درمان التهاب چشمی نیز مؤثر هستند، نیاز به جمعآوری دادههای بالینی آینده دارد. برای یووئیت غیرعفونی به طور کلی، اثر کاهش استروئیدآدالیموماب (آنتیبادی ضد TNF-α) نشان داده شده است و کاربرد آن در یووئیت مرتبط با تب مدیترانهای خانوادگی نیز قابل بررسی است.
Petrushkin H, Stanford M, Fortune F, Jawad AS. Clinical Review: Familial Mediterranean Fever-An Overview of Pathogenesis, Symptoms, Ocular Manifestations, and Treatment. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(4):422-430. PMID: 25760918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25760918/
Yazici A, Ozdal P, Yuksekkaya P, Elgin U, Teke MY, Sari E. Ophthalmic manifestations in familial Mediterranean fever: a case series of 6 patients. Eur J Ophthalmol. 2014;24(4):593-598. PMID: 24338581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24338581/
Fonollosa A, Carreño E, Vitale A, et al. Update on ocular manifestations of the main monogenic and polygenic autoinflammatory diseases. Front Ophthalmol (Lausanne). 2024;4:1337329. PMID: 38984133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38984133/
Mansour AM, Khatib L, Mansour HA. Posterior Scleritis in Familial Mediterranean Fever. Case Rep Ophthalmol. 2019;10(1):134-139. PMID: 32231554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231554/
Gundogan FC, Akay F, Uzun S, Ozge G, Toyran S, Genç H. Choroidal Thickness Changes in the Acute Attack Period in Patients with Familial Mediterranean Fever. Ophthalmologica. 2016;235(2):72-77. PMID: 26637112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637112/
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
