بیسفسفوناتها داروهای مهارکننده جذب استخوان هستند که به طور گسترده برای درمان پوکی استخوان، متاستازهای استخوانی تومورهای بدخیم و بیماری پاژه استفاده میشوند. این داروها با مهار عملکرد استئوکلاستها (سلولهای مسئول جذب استخوان) به حفظ تراکم استخوان کمک میکنند.
عوارض چشمی شامل یووئیت (التهاب عنبیه و جسم مژگانی)، اسکلریت، اپیاسکلریت، التهاب حدقه، بلفاریت و ورم ملتحمه شناخته شده است. بیسفسفوناتها یکی از داروهای مهم ایجادکننده یووئیت و اسکلریت دارویی هستند1) و تأیید سابقه مصرف آنها مهم است. در راهنمای بالینی یووئیت ۲۰۱۹ نیز به عنوان یکی از داروهای اصلی ایجادکننده یووئیت دارویی ذکر شده است2).
| شکل دارویی | داروهای نماینده | بیماریهای هدف اصلی |
|---|---|---|
| خوراکی | آلندرونیک اسید (بونالون®، فوساماکس®)، ریزدرونیک اسید (اکتونل®، بنت®)، مینودرونیک اسید (بونوتئو®)، ایباندرونیک اسید (بونویوا®) | پوکی استخوان |
| وریدی | زولدرونیک اسید (زومتا®، ریکلاست®)، پامیدرونیک اسید، ایباندرونیک اسید (بونویوا وریدی®) | متاستاز استخوان، بیماری پاژه، پوکی استخوان |
داروهای تزریقی (به ویژه زولدرونیک اسید و پامیدرونات) بیشترین فراوانی عوارض چشمی را دارند و زمان بروز آنها زودتر از داروهای خوراکی است. خطر در اولین دوز مصرفی بالاترین است و با تکرار دوزها تمایل به کاهش دارد.
داروهای بیسفسفونات (مانند بونارون® و زومتا®) میتوانند باعث التهاب چشم شوند. این داروها یکی از علل مهم یووئیت و اسکلریت دارویی هستند و به ویژه در تزریق وریدی (زولدرونیک اسید) فراوانی یووئیت قدامی حاد ۰.۸٪ گزارش شده است7). در صورت بروز قرمزی، درد چشم و کاهش بینایی در عرض یک هفته پس از مصرف، سریعاً به چشمپزشک مراجعه کنید.
قرمزی و درد چشم (درد فشاری یا ضرباندار شدید) غالب است. کاهش بینایی معمولاً در موارد شدید (اسکلریت نکروزان) احساس میشود. ممکن است با فتوفوبی، اشکریزی و احساس جسم خارجی همراه باشد. سندرم شبهآنفلوانزا (واکنش حاد: تب، خستگی، درد عضلانی، درد مفاصل) و التهاب چشم ممکن است همزمان ظاهر شوند5).
یووئیت قدامی
ویژگی: التهاب خفیف تا متوسط سلولها و فلر در اتاق قدامی مشاهده میشود.
یافته همراه: ممکن است با رسوبات پشت قرنیه (KP) همراه باشد.
زمان بروز: گزارش شده است که AAU پس از تزریق داخل وریدی زولدرونیک اسید ۱ تا ۷ روز (میانگین ۳ روز) پس از تزریق رخ میدهد7).
علائم: فتوفوبی، قرمزی و کاهش بینایی ظاهر میشود.
اسکلریت
ویژگیها: اغلب از نوع منتشر قدامی یا ندولار است. پرخونی عمقی (به رنگ قرمز تیره) مشاهده میشود.
یافتههای معاینه: با قطره اپینفرین، پرخونی برطرف نمیشود (به دلیل عمقی بودن). درد فشاری و ضرباندار شدید است.
شدت بیماری: در صورت پیشرفت به اسکلریت نکروزان، میزان نابینایی به ۴۰٪ میرسد. عود شایع است و بهبودی کامل ممکن است چندین سال طول بکشد.
اپیاسکلریت
ویژگیها: عمدتاً احساس تحریک گذرا، احساس گرما و احساس جسم خارجی، بدون درد یا حساسیت به فشار.
نکات افتراقی: ندول متحرک است و پرخونی با قطره اپینفرین برطرف میشود (مهم برای افتراق از اسکلریت).
سیر: در بسیاری از موارد بدون درمان طی چند روز تا چند هفته خودبهخود بهبود مییابد.
التهاب اربیت و سایر موارد
التهاب اربیت: با برجستگی چشم، دوبینی و درد چشم تظاهر میکند. موارد متعددی پس از تزریق وریدی زولدرونیک اسید8) و پس از تزریق وریدی پامیدرونات5, 9) گزارش شده است.
سایر موارد: ورم ملتحمه، درد چشم و تاری دید نیز گزارش شده است5).
ارزیابی تصویربرداری: در MRI بزرگ شدن عضلات خارج چشمی و التهاب چربی اربیت تأیید میشود.
اگر ۱ تا ۷ روز پس از تزریق وریدی بیسفسفوناتهایی مانند زولدرونیک اسید یا پامیدرونات، درد و قرمزی چشم ظاهر شود، باید به یووئیت قدامی یا اسکلریت ناشی از بیسفسفونات شک کرد1, 7). اگر همزمان علائم شبهآنفلوانزا (تب، خستگی، درد مفاصل) که واکنش فاز حاد نامیده میشود وجود داشته باشد، ارتباط علّی با دارو قویتر مطرح میشود. در هماهنگی با پزشک ارتوپد، غدد یا انکولوژیست تجویزکننده، قطع داروی مظنون را بررسی کنید.
تشخیص یووئیت ناشی از دارو با توجه به رابطه زمانی بین مصرف بیسفسفونات و بروز علائم مشکوک شده و با بهبودی پس از قطع داروی مشکوک تأیید میشود. ارزیابی رابطه علّی با استفاده از معیار نارانجو مفید است1):
آزمایشهای غربالگری زیر انجام میشود2):
| بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| یووئیت قدامی حاد مرتبط با HLA-B27 | HLA-B27 مثبت، سابقه اسپوندیلیت آنکیلوزان، پسوریازیس، بیماری التهابی روده |
| اسکلریت مرتبط با ANCA (گرانولوماتوز همراه با پلیآنژیت و پلیآنژیت میکروسکوپی) | c-ANCA (آنتی بادی ضد PR3) مثبت، درگیری گوش و حلق و بینی، ریه و کلیه |
| اسکلریت مرتبط با آرتریت روماتوئید | RF و آنتیCCP مثبت، سابقه RA |
| یووئیت عفونی | آزمایش سرولوژی سیفلیس، تست توبرکولین، آسپیراسیون اتاق قدامی (مارکرهای عفونت) |
| بیماری بهجت | هیپوپیون (چرک در اتاق قدامی)، آفت دهانی، زخم تناسلی، علائم پوستی |
بررسی رابطه زمانی بین مصرف بیسفسفونات و التهاب چشم (۱ تا ۷ روز پس از تزریق زولدرونیک اسید، و توجه به بروز پس از اولین مصرف داروی خوراکی) اساس تشخیص است1). برای رد بیماریهای عفونی و خودایمنی، آزمایش خون (CRP، RF، ANCA، HLA-B27) و غربالگری سل انجام میشود2). بهبود علائم پس از قطع داروی مشکوک، رابطه علّی را به شدت مطرح میکند. عود مجدد با تجویز مجدد (rechallenge) تقریباً تشخیص را قطعی میکند، اما به دلیل عود علائم، اصولاً تجویز مجدد انجام نمیشود.
قطع داروی مشکوک (بیسفسفونات) اولین انتخاب است1, 3). در بسیاری از موارد، علائم طی چند هفته پس از قطع دارو بهبود مییابند. با پزشک تجویزکننده (ارتوپد، غدد یا انکولوژیست) مشورت کرده و در صورت نیاز به درمان پوکی استخوان، داروهای جایگزین غیر از بیسفسفونات را بررسی کنید.
گزینههای دارویی جایگزین:
بیشتر موارد بدون درمان طی چند روز تا چند هفته بهبود مییابند، اما برای افتراق از اسکلریت، قطرههای استروئیدی و آنتیبیوتیکی تجویز میشود:
یووئیت قدامی
اسکلریت موضعی (منتشر یا ندولار)
استروئیدها اساس درمان هستند:
در صورت عدم پاسخ به درمان موضعی:
اسکلریت محیطی و شدید:
موارد خفیف (اپیاسکلریت، یووئیت قدامی خفیف):
اگر پس از بهبود التهاب چشمی ناشی از بیسفسفونات، همان دارو دوباره تجویز شود، ممکن است التهاب چشمی عود کند5). حتی تغییر به یک بیسفسفونات دیگر نیز خطر عود را به همراه دارد، بنابراین در بیمارانی که التهاب چشمی را تجربه کردهاند، اصولاً توصیه میشود که مصرف داروهای بیسفسفونات ادامه نیابد. در صورت نیاز به ادامه درمان پوکی استخوان، با ارتوپد یا متخصص غدد در مورد تغییر به داروهایی با مکانیسم دیگر مانند دنوسوماب یا تریپاراتید مشورت کنید.
تصور میشود که چندین مکانیسم در التهاب چشمی ناشی از بیسفسفونات نقش دارند.
در بیسفسفوناتهای وریدی، واکنش فاز حاد ممکن است به صورت تب، درد عضلانی و سایر علائم سیستمیک دیده شود و التهاب چشمی نیز میتواند زود پس از تجویز ظاهر شود5, 7). مکانیسمهای احتمالی شامل فعالسازی سلولهای ایمنی و میانجیگری سیتوکینهای التهابی است، اما در هر مورد باید با در نظر گرفتن رابطه زمانی با مصرف دارو، رد سایر بیماریها و بهبود پس از قطع دارو قضاوت کرد1).
افزایش تولید سیتوکینهای التهابی (IL-6، TNF-α، IFN-γ) باعث اختلال در سد خونی-چشمی شده و نفوذ کمپلکسهای ایمنی در گردش و سلولهای التهابی به داخل چشم را امکانپذیر میکند3). سمیت مستقیم خود بیسفسفونات (در غلظتهای بالا) نیز ممکن است به عنوان آسیب به سلولهای اندوتلیال عروقی نقش داشته باشد.
رسوب کمپلکسهای ایمنی در بافت یووه و صلبیه باعث التهاب موضعی از طریق فعالسازی کمپلمان میشود. واکنش متقاطع با آنتیژن پروتئوگلیکان مشترک در استخوان، یووه و صلبیه نیز به عنوان یک فرضیه مطرح شده است.
اسکلریت ممکن است به صورت ایدیوپاتیک و منفرد رخ دهد، یا در ارتباط با بیماریهای سیستمیک (مانند بیماریهای خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید)، عفونت، یا پس از جراحی چشم ایجاد شود. مکانیسم ایمنی در ایجاد اسکلریت درونزا نقش دارد و اسکلریت ناشی از بیسفسفوناتها نیز در این چارچوب قرار میگیرد.
در گروه بیمارانی که از بیسفسفونات به دنوسوماب (آنتیبادی ضد RANKL) تغییر دادهاند، گزارش عود التهاب چشمی کمتر است. با این حال، دادههای مقایسهای آیندهنگر بزرگ محدود است و نظارت مداوم پس از تغییر ضروری است.
در تحلیل کوهورت Pazianas 2013 با استفاده از پایگاه داده نسخههای ملی، عوارض التهابی چشمی در حین مصرف داروهای پوکی استخوان بررسی شده است10). در آینده، بررسی آیندهنگر میزان بروز در ژاپن، نیاز به ارزیابی پایه چشمپزشکی قبل از اولین دوز، و طبقهبندی ریسک از چالشها است.
بیسفسفوناتها با وجود عوارض جانبی، در بسیاری از بیماران مزایای پیشگیری از شکستگی را دارند. پس از بروز التهاب چشمی، انتقال به درمان جایگزین مناسب با همکاری تیم چندتخصصی (چشمپزشکی، ارتوپدی، غدد و انکولوژی) اهمیت دارد.
