Bisphosphonate là thuốc ức chế tiêu xương được sử dụng rộng rãi để điều trị loãng xương, di căn xương ác tính và bệnh Paget. Chúng hoạt động bằng cách ức chế chức năng của tế bào hủy xương chịu trách nhiệm tiêu xương, duy trì mật độ xương.
Các biến chứng mắt đã biết bao gồm viêm màng bồ đào (viêm mống mắt-thể mi), viêm củng mạc, viêm thượng củng mạc, viêm hốc mắt, viêm bờ mi và viêm kết mạc. Bisphosphonate là một trong những nguyên nhân quan trọng gây viêm màng bồ đào và viêm củng mạc do thuốc 1), và việc kiểm tra tiền sử dùng thuốc là rất quan trọng. Chúng cũng được đề cập là một trong những thuốc nguyên nhân chính gây viêm màng bồ đào do thuốc trong Hướng dẫn Thực hành Viêm màng bồ đào 2019 2).
| Dạng bào chế | Thuốc đại diện | Bệnh mục tiêu chính |
|---|---|---|
| Đường uống | Axit alendronic (Bonalon®, Fosamax®), axit risedronic (Actonel®, Benet®), axit minodronic (Bonoteo®), axit ibandronic (Bonviva®) | Loãng xương |
| Tiêm tĩnh mạch | Axit zoledronic (Zometa® · Reclast®), axit pamidronic, axit ibandronic (Bonviva tiêm tĩnh mạch®) | Di căn xương, Bệnh Paget, Loãng xương |
Các chế phẩm tiêm tĩnh mạch (đặc biệt là axit zoledronic và axit pamidronic) có tần suất biến chứng mắt cao nhất và khởi phát sớm hơn so với các chế phẩm uống. Nguy cơ cao nhất ở lần dùng đầu tiên và có xu hướng giảm dần khi dùng lặp lại.
Các chế phẩm bisphosphonate (như Bonaron® và Zometa®) có thể gây viêm mắt. Thuốc này là nguyên nhân quan trọng gây viêm màng bồ đào và viêm củng mạc do thuốc, đặc biệt khi tiêm truyền (axit zoledronic) có tỷ lệ viêm màng bồ đào trước cấp tính 0,8% đã được báo cáo 7). Nếu xuất hiện đỏ mắt, đau mắt hoặc giảm thị lực trong vòng 1 tuần sau khi dùng thuốc, hãy đến khám bác sĩ nhãn khoa ngay lập tức.
Xung huyết và đau mắt (đau ấn hoặc đau nhói dữ dội) là triệu chứng chính. Giảm thị lực thường được nhận thấy khi bệnh tiến triển nặng (viêm củng mạc hoại tử). Có thể kèm theo sợ ánh sáng, chảy nước mắt và cảm giác dị vật. Hội chứng giống cúm (phản ứng giai đoạn cấp: sốt, mệt mỏi, đau cơ, đau khớp) có thể xuất hiện đồng thời với viêm mắt5).
Viêm màng bồ đào trước
Đặc điểm: Có tế bào viêm và flare tiền phòng mức độ nhẹ đến trung bình.
Dấu hiệu kèm theo: Có thể có tủa sau giác mạc (KP).
Thời điểm khởi phát: Viêm màng bồ đào trước (AAU) sau tiêm tĩnh mạch axit zoledronic được báo cáo xảy ra trong vòng 1–7 ngày (trung bình 3 ngày) sau khi dùng thuốc7).
Triệu chứng: Sợ ánh sáng, đỏ mắt, giảm thị lực.
Viêm củng mạc
Đặc điểm: Thường lan tỏa trước và dạng nốt. Có sung huyết sâu (đỏ sẫm).
Kết quả khám: Đỏ mắt không giảm khi nhỏ epinephrine (do viêm sâu). Đau khi ấn và đau nhói dữ dội.
Nặng hóa: Khi tiến triển thành viêm củng mạc hoại tử, tỷ lệ mù lòa lên tới 40%. Tái phát thường xuyên, có thể mất vài năm để khỏi hoàn toàn.
Viêm thượng củng mạc
Đặc điểm: Chủ yếu là kích ứng thoáng qua, cảm giác nóng và cảm giác dị vật, không đau hoặc đau khi ấn.
Điểm phân biệt: Các nốt có thể di động, và tình trạng đỏ mắt giảm khi nhỏ epinephrine (quan trọng để phân biệt với viêm củng mạc).
Diễn tiến: Hầu hết tự cải thiện trong vài ngày đến vài tuần mà không cần điều trị.
Viêm hốc mắt và khác
Viêm hốc mắt: Biểu hiện lồi mắt, song thị và đau mắt. Có nhiều báo cáo ca bệnh sau tiêm tĩnh mạch axit zoledronic 8) và sau tiêm tĩnh mạch pamidronat 5, 9).
Khác: Viêm kết mạc, đau mắt và mờ mắt cũng đã được báo cáo 5).
Đánh giá hình ảnh: Phì đại cơ ngoại nhãn và viêm mỡ hốc mắt được xác nhận bằng MRI.
Nếu đau mắt và đỏ mắt xuất hiện trong vòng 1-7 ngày sau khi tiêm tĩnh mạch bisphosphonate như axit zoledronic hoặc pamidronat, hãy nghi ngờ viêm màng bồ đào trước hoặc viêm củng mạc do bisphosphonate gây ra 1, 7). Nếu kèm theo các triệu chứng giống cúm (sốt, mệt mỏi, đau khớp) trong cùng thời kỳ, mối quan hệ nhân quả với thuốc càng được củng cố. Hãy thảo luận về việc ngừng thuốc nghi ngờ với bác sĩ chỉnh hình, nội tiết hoặc ung thư đã kê đơn.
Chẩn đoán viêm màng bồ đào do thuốc được nghi ngờ dựa trên mối quan hệ thời gian giữa việc sử dụng bisphosphonate và sự xuất hiện triệu chứng, và được xác nhận bằng sự cải thiện sau khi ngừng thuốc nghi ngờ. Đánh giá mối quan hệ nhân quả bằng tiêu chí Naranjo rất hữu ích1):
Các xét nghiệm sàng lọc sau được thực hiện2):
| Bệnh | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Viêm màng bồ đào trước cấp tính liên quan đến HLA-B27 | HLA-B27 dương tính, tiền sử viêm cột sống dính khớp/vảy nến/bệnh viêm ruột |
| Viêm củng mạc liên quan ANCA (GPA/MPA) | c-ANCA (kháng thể kháng PR3) dương tính, tổn thương tai mũi họng, phổi, thận |
| Viêm củng mạc liên quan viêm khớp dạng thấp | RF và kháng thể kháng CCP dương tính, tiền sử RA |
| Viêm màng bồ đào nhiễm trùng | Xét nghiệm huyết thanh giang mai, phản ứng tuberculin, chọc dò tiền phòng (dấu ấn nhiễm trùng) |
| Bệnh Behçet | Mủ tiền phòng, loét miệng, loét sinh dục, triệu chứng da |
Cơ sở chẩn đoán là xác nhận mối quan hệ thời gian giữa tiền sử dùng bisphosphonate và viêm mắt (sau tiêm tĩnh mạch axit zoledronic từ 1–7 ngày, với thuốc uống chú ý khởi phát sau lần sử dụng đầu tiên) 1). Để loại trừ nhiễm trùng và bệnh tự miễn, thực hiện xét nghiệm máu (CRP, RF, ANCA, HLA-B27) và sàng lọc lao 2). Nếu triệu chứng cải thiện sau khi ngừng thuốc nghi ngờ, điều này gợi ý mạnh mẽ mối quan hệ nhân quả. Nếu tái phát khi dùng lại thuốc (rechallenge), chẩn đoán gần như chắc chắn, nhưng về nguyên tắc không thực hiện dùng lại vì gây tái phát triệu chứng.
Ngừng thuốc nghi ngờ (chế phẩm bisphosphonate) là lựa chọn đầu tiên1, 3). Hầu hết các trường hợp cải thiện trong vòng vài tuần sau khi ngừng thuốc. Tham khảo ý kiến bác sĩ kê đơn thuộc chuyên khoa chỉnh hình, nội tiết hoặc ung thư, và nếu cần điều trị loãng xương, hãy xem xét các thuốc thay thế không phải bisphosphonate.
Các lựa chọn thuốc thay thế:
Hầu hết các trường hợp tự cải thiện trong vài ngày đến vài tuần mà không cần điều trị, nhưng để phân biệt với viêm củng mạc, cần nhỏ mắt steroid và kháng sinh:
Viêm màng bồ đào trước
Viêm củng mạc khu trú (lan tỏa và dạng nốt)
Corticosteroid là phương pháp điều trị chính:
Nếu không đáp ứng với điều trị tại chỗ:
Viêm củng mạc toàn bộ nặng:
Trường hợp nhẹ (viêm thượng củng mạc, viêm màng bồ đào trước nhẹ):
Sau khi viêm mắt do bisphosphonate đã cải thiện, nếu dùng lại cùng một loại thuốc, tình trạng viêm mắt có thể tái phát 5). Ngay cả khi chuyển sang một loại bisphosphonate khác cũng có nguy cơ tái phát, do đó, ở những bệnh nhân đã từng bị viêm mắt, về nguyên tắc không nên tiếp tục sử dụng các thuốc nhóm bisphosphonate. Nếu cần tiếp tục điều trị loãng xương, hãy thảo luận với bác sĩ chỉnh hình và nội tiết để chuyển sang các thuốc có cơ chế khác như denosumab hoặc teriparatide.
Nhiều cơ chế được cho là có liên quan đến viêm mắt do bisphosphonate gây ra.
Bisphosphonate đường tĩnh mạch có thể gây phản ứng giai đoạn cấp với các triệu chứng toàn thân như sốt và đau cơ, và viêm mắt cũng có thể xuất hiện sớm sau khi dùng thuốc5, 7). Các cơ chế qua hoạt hóa tế bào miễn dịch và cytokine viêm được giả định, nhưng trong từng trường hợp, đánh giá dựa trên mối quan hệ thời gian với việc dùng thuốc, loại trừ các bệnh khác và cải thiện sau khi ngừng thuốc1).
Sự gia tăng sản xuất các cytokine viêm (IL-6, TNF-α, IFN-γ) phá vỡ hàng rào máu-mắt, cho phép các phức hợp miễn dịch lưu hành và tế bào viêm xâm nhập vào mắt3). Độc tính trực tiếp của bản thân bisphosphonate (ở nồng độ cao) cũng có thể góp phần gây tổn thương tế bào nội mô mạch máu.
Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch trong mô màng bồ đào và củng mạc gây ra viêm tại chỗ thông qua hoạt hóa bổ thể. Phản ứng chéo với kháng nguyên proteoglycan chung giữa xương, màng bồ đào và củng mạc cũng được đề xuất như một giả thuyết.
Viêm củng mạc có thể xảy ra đơn độc vô căn, hoặc liên quan đến bệnh toàn thân (ví dụ bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp), nhiễm trùng, hoặc sau phẫu thuật mắt. Cơ chế miễn dịch được cho là có liên quan đến sinh bệnh học của viêm củng mạc nội sinh, và viêm củng mạc do bisphosphonate cũng nằm trong khuôn khổ này.
Ở nhóm bệnh nhân chuyển từ bisphosphonate sang denosumab (kháng thể kháng RANKL), tỷ lệ tái phát viêm mắt được báo cáo là thấp hơn. Tuy nhiên, dữ liệu so sánh tiến cứu quy mô lớn còn hạn chế và cần theo dõi liên tục sau khi chuyển đổi.
Trong phân tích thuần tập của Pazianas 2013 sử dụng cơ sở dữ liệu kê đơn quốc gia, các biến chứng viêm mắt trong quá trình sử dụng thuốc điều trị loãng xương cũng đã được xem xét10). Trong tương lai, cần xác minh tiến cứu tỷ lệ mắc bệnh tại Nhật Bản, sự cần thiết của đánh giá mắt cơ bản trước liều đầu tiên và phân tầng nguy cơ.
Mặc dù bisphosphonate có tác dụng phụ, nhưng lợi ích ngăn ngừa gãy xương vượt trội hơn ở nhiều bệnh nhân. Sau khi viêm mắt khởi phát, việc chuyển sang liệu pháp thay thế phù hợp thông qua hợp tác đa chuyên khoa (nhãn khoa, chỉnh hình, nội tiết, ung thư) là rất quan trọng.
