Bifosfonatlar, osteoporoz, malign tümörlerin kemik metastazları ve Paget hastalığının tedavisinde yaygın olarak kullanılan kemik rezorpsiyonunu inhibe eden ilaçlardır. Kemik rezorpsiyonundan sorumlu osteoklastların işlevini baskılayarak kemik yoğunluğunu korurlar.
Göz komplikasyonları olarak üveit (iridosiklit), sklerit, episklerit, orbital inflamasyon, blefarit ve konjonktivit bilinmektedir. Bifosfonatlar, ilaca bağlı üveit ve skleritin önemli nedenlerinden biridir 1) ve ilaç öyküsünün sorgulanması önemlidir. Üveit tanı ve tedavi kılavuzu 2019’da da ilaca bağlı üveitin başlıca nedenleri arasında belirtilmiştir 2).
| Dozaj formu | Temsili ilaçlar | Başlıca hedef hastalıklar |
|---|---|---|
| Oral | Alendronik asit (Bonaron® / Fosamax®), Risedronik asit (Actonel® / Benet®), Minodronik asit (Bonoteo®), İbandronik asit (Bonviva®) | Osteoporoz |
| İntravenöz | Zoledronik asit (Zometa® / Reclast®), Pamidronik asit, İbandronik asit (Bonviva IV®) | Kemik metastazı / Paget hastalığı / Osteoporoz |
İntravenöz formülasyonlar (özellikle zoledronik asit ve pamidronat) en yüksek oküler komplikasyon sıklığına sahiptir ve oral formülasyonlara göre daha erken ortaya çıkar. İlk dozda risk en yüksektir ve tekrarlanan dozlarda azalma eğilimi gösterir.
Bifosfonat ilaçları (Bonaron®, Zometa® gibi) göz iltihabına neden olabilir. Bu ilaçlar, ilaca bağlı üveit ve skleritin önemli bir nedenidir; özellikle intravenöz uygulamada (zoledronik asit) %0,8 oranında akut ön üveit bildirilmiştir7). Uygulamadan sonraki 1 hafta içinde kızarıklık, göz ağrısı veya görme azalması ortaya çıkarsa derhal bir göz doktoruna başvurun.
Başlıca belirtiler kızarıklık ve göz ağrısıdır (basınç ağrısı, zonklayıcı şiddetli ağrı). Görme azalması genellikle ciddi vakalarda (nekrotizan sklerit) fark edilir. Fotofobi, sulanma ve yabancı cisim hissi de eşlik edebilir. Grip benzeri sendrom (akut faz reaksiyonu: ateş, halsizlik, kas ağrısı, eklem ağrısı) ve göz iltihabı aynı dönemde ortaya çıkabilir 5).
Ön üveit
Özellik: Hafif ila orta derecede ön kamara inflamasyon hücreleri ve flare görülür.
Eşlik eden bulgular: Kornea arka yüzeyinde çökeltiler (KP) eşlik edebilir.
Başlangıç zamanı: Zoledronik asit intravenöz uygulaması sonrası AAU’nun 1-7 gün içinde (ortalama 3 gün) başladığı bildirilmiştir7).
Belirtiler: Fotofobi, kızarıklık ve görme azalması ortaya çıkar.
Sklerit
Özellikler: Ön yaygın ve nodüler tip daha sıktır. Derin konjesyon (koyu kırmızı) görülür.
Muayene bulguları: Epinefrin damla ile konjesyon kaybolmaz (derin yerleşimli olduğu için). Hassasiyet ve zonklayıcı ağrı belirgindir.
Kötüleşme: Nekrotizan sklerite ilerlerse körlük oranı %40’a ulaşır. Sık tekrarlar ve tam iyileşme yıllar alabilir.
Episklerit
Özellikler: Geçici tahriş, sıcaklık hissi ve yabancı cisim hissi baskındır; ağrı ve hassasiyet yoktur.
Ayırt edici nokta: Nodüller hareketlidir ve epinefrin damla ile kızarıklık kaybolur (skleritten ayırmada önemlidir).
Seyir: Çoğu tedavisiz birkaç gün ila birkaç hafta içinde kendiliğinden düzelir.
Yörünge iltihabı ve diğerleri
Yörünge iltihabı: Göz küresinde ileri doğru çıkma (proptoz), çift görme ve göz ağrısı ile kendini gösterir. Zoledronik asit intravenöz uygulaması sonrası 8) ve pamidronat intravenöz uygulaması sonrası 5, 9) birden fazla vaka raporu bulunmaktadır.
Diğerleri: Konjonktivit, göz ağrısı, bulanık görme gibi durumlar da bildirilmiştir 5).
Görüntüleme değerlendirmesi: MRG’de ekstraoküler kaslarda büyüme ve yörünge yağ dokusunda iltihap tespit edilir.
Zoledronik asit veya pamidronat gibi bifosfonatların intravenöz uygulamasından sonraki 1-7 gün içinde göz ağrısı ve kızarıklık ortaya çıkarsa, bifosfonat kaynaklı ön üveit veya sklerit düşünülür1, 7). Aynı dönemde ateş, halsizlik, eklem ağrısı gibi grip benzeri semptomlar (akut faz reaksiyonu) eşlik ediyorsa, ilaçla nedensel ilişki daha güçlü bir şekilde desteklenir. Reçeteleyen ortopedi, endokrinoloji veya onkoloji bölümü ile işbirliği içinde şüpheli ilacın kesilmesi değerlendirilmelidir.
İlaca bağlı üveit tanısı, bisfosfonat kullanımı ile semptomların ortaya çıkışı arasındaki zamansal ilişkiye dayanarak şüphelenilir ve şüpheli ilacın kesilmesiyle düzelme ile doğrulanır. Naranjo kriterlerini kullanan nedensellik değerlendirmesi faydalıdır1):
Tarama testi olarak aşağıdakiler yapılır2):
| Hastalık | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| HLA-B27 ilişkili akut anterior üveit | HLA-B27 pozitif, ankilozan spondilit/psöriyazis/inflamatuvar bağırsak hastalığı öyküsü |
| ANCA ilişkili sklerit (GPA/MPA) | c-ANCA (anti-PR3 antikoru) pozitif, kulak burun boğaz/akciğer/böbrek tutulumu |
| Romatoid artritle ilişkili sklerit | RF ve anti-CCP antikor pozitifliği, RA öyküsü |
| Enfeksiyöz üveit | Sifiliz serolojisi, tüberkülin testi, ön kamara ponksiyonu (enfeksiyon belirteçleri) |
| Behçet hastalığı | Ön kamara hipopiyonu, oral aft, genital ülser, deri bulguları |
Bisfosfonat kullanım öyküsü ile göz iltihabı arasındaki zamansal ilişkinin (zoledronik asit intravenöz uygulamasından sonra 1-7 gün, oral ilaçlarda ilk kullanımdan sonra başlangıç) doğrulanması tanının temelidir 1). Enfeksiyöz ve otoimmün hastalıkları dışlamak için kan testleri (CRP, RF, ANCA, HLA-B27) ve tüberküloz taraması yapılır 2). Şüpheli ilacın kesilmesinden sonra semptomlar düzelirse nedensel ilişki güçlü bir şekilde desteklenir. Rechallenge ile nüks olursa tanı neredeyse kesinleşir, ancak semptomların tekrarlamasına neden olacağından prensip olarak yeniden uygulama yapılmaz.
Şüpheli ilacın (bifosfonat preparatı) kesilmesi ilk seçenektir1, 3). Çoğu olgu kesildikten sonraki birkaç hafta içinde iyileşir. Ortopedi, endokrinoloji ve onkoloji bölümlerindeki reçete yazan doktorla görüşülerek, osteoporoz tedavisi gerekiyorsa bifosfonat dışındaki alternatif ilaçlar değerlendirilir.
Alternatif ilaç seçenekleri:
Çoğu, tedavisiz birkaç gün ila birkaç hafta içinde kendiliğinden iyileşir, ancak skleritten ayırt etmek için steroid ve antibiyotik içeren göz damlaları kullanılır:
Ön üveit
Lokalize sklerit (diffüz/nodüler)
Steroidler tedavinin temelini oluşturur:
Lokal tedaviye yanıt alınamazsa:
Çevresel ve şiddetli sklerit:
Hafif vakalar (episklerit, hafif ön üveit):
Bisfosfonat kaynaklı oküler inflamasyon düzeldikten sonra aynı ilacın yeniden uygulanması, oküler inflamasyonun nüksetmesine neden olabilir5). Farklı bir bisfosfonat sınıfına geçişte de nüksetme riski bulunduğundan, oküler inflamasyon yaşayan hastalarda genel olarak bisfosfonat grubu ilaçların sürdürülmemesi önerilir. Osteoporoz tedavisinin devamı gerekiyorsa, denosumab, teriparatid gibi farklı etki mekanizmasına sahip ilaçlara geçiş için ortopedi ve endokrinoloji bölümleriyle görüşülmelidir.
Bisfosfonat kaynaklı oküler inflamasyonda birden fazla mekanizmanın rol oynadığı düşünülmektedir.
İntravenöz bifosfonatlarda akut faz reaksiyonu olarak ateş, kas ağrısı gibi sistemik semptomlar görülebilir ve göz iltihabı da uygulamadan kısa süre sonra ortaya çıkabilir 5, 7). İmmün hücre aktivasyonu ve inflamatuar sitokinler aracılığıyla bir mekanizma olduğu tahmin edilmekle birlikte, bireysel vakalarda ilaç uygulaması ile zamansal ilişki, diğer hastalıkların dışlanması ve kesildikten sonra düzelme birlikte değerlendirilerek karar verilir 1).
İnflamatuar sitokinlerin (IL-6, TNF-α, IFN-γ) artmış üretimi kan-göz bariyerini bozarak dolaşımdaki immün komplekslerin ve inflamatuar hücrelerin göz içine sızmasına izin verir 3). Bifosfonatın kendisinin doğrudan toksisitesi (yüksek konsantrasyonlarda) da vasküler endotel hücre hasarına katkıda bulunabilir.
Üvea ve sklera dokusunda immün kompleks birikimi, kompleman aktivasyonu yoluyla lokal inflamasyona neden olur. Kemik, üvea ve sklerada ortak olan proteoglikan antijenlerine çapraz reaksiyon da bir hipotez olarak öne sürülmüştür.
Sklerit, idiyopatik olarak tek başına ortaya çıkabileceği gibi, sistemik hastalıklar (romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklar), enfeksiyon veya oküler cerrahi sonrasında da gelişebilir. Endojen skleritin oluşum mekanizmasında immün sistemin rol oynadığı düşünülmektedir ve bisfosfonat kaynaklı sklerit de bu çerçeve içinde yer alır.
Bisfosfonattan denosumaba (anti-RANKL antikoru) geçilen hasta grubunda, göz iltihabının tekrarlama oranının daha düşük olduğu bildirilmektedir. Ancak büyük ölçekli prospektif karşılaştırmalı veriler sınırlıdır ve geçiş sonrası sürekli izlem gereklidir.
Pazianas 2013’ün ulusal reçete veri tabanını kullanan kohort analizinde, osteoporoz ilaçları kullanımı sırasında inflamatuar göz komplikasyonları da incelenmiştir10). Gelecekte, Japonya’da insidans oranı, ilk dozdan önce oftalmolojik temel değerlendirme gerekliliği ve risk sınıflandırmasının prospektif olarak doğrulanması gerekmektedir.
Bisfosfonatlar, yan etkileri bilinmekle birlikte, kırık önleme yararının daha ağır bastığı geniş bir hasta grubunda kullanılır. Göz iltihabı geliştikten sonra, uygun alternatif tedaviye geçiş için multidisipliner ekip iş birliği (göz hastalıkları, ortopedi, endokrinoloji, onkoloji) önemlidir.
