Les bisphosphonates sont des médicaments antirésorptifs osseux largement utilisés pour traiter l’ostéoporose, les métastases osseuses des tumeurs malignes et la maladie de Paget. Ils inhibent la fonction des ostéoclastes responsables de la résorption osseuse et maintiennent la densité osseuse.
Les complications oculaires comprennent l’uvéite (iridocyclite), la sclérite, l’épisclérite, l’inflammation orbitaire, la blépharite et la conjonctivite. Les bisphosphonates sont l’un des médicaments importants responsables de l’uvéite et de la sclérite d’origine médicamenteuse1), et il est important de vérifier les antécédents d’administration. Ils sont également mentionnés comme l’un des principaux médicaments responsables de l’uvéite médicamenteuse dans les directives de pratique clinique pour l’uvéite 20192).
| Forme galénique | Médicaments représentatifs | Principales maladies cibles |
|---|---|---|
| Oral | Acide alendronique (Bonalon®, Fosamax®), acide risédronique (Actonel®, Benet®), acide minodronique (Bonoteo®), acide ibandronique (Bonviva®) | Ostéoporose |
| Intraveineuse | Acide zolédronique (Zometa®·Reclast®), acide pamidronique, acide ibandronique (Bonviva intraveineux®) | Métastases osseuses, maladie de Paget, ostéoporose |
Les préparations intraveineuses (en particulier l’acide zolédronique et le pamidronate) présentent la plus forte fréquence de complications oculaires et leur apparition est plus précoce que celle des préparations orales. Le risque est le plus élevé lors de la première administration et tend à diminuer avec les administrations répétées.
Les bisphosphonates (comme Bonaron® et Zometa®) peuvent provoquer une inflammation oculaire. Ces médicaments sont une cause importante d’uvéite et de sclérite médicamenteuses, en particulier avec l’administration intraveineuse (acide zolédronique) où une uvéite antérieure aiguë a été rapportée dans 0,8 % des cas7). Si une rougeur, une douleur oculaire ou une baisse de la vision apparaissent dans la semaine suivant l’administration, consultez rapidement un ophtalmologiste.
La congestion et la douleur oculaire (douleur à la pression, douleur pulsatile intense) sont les symptômes principaux. La baisse de l’acuité visuelle est souvent ressentie lorsque la maladie progresse vers un stade sévère (sclérite nécrosante). Elle peut s’accompagner de photophobie, de larmoiement et de sensation de corps étranger. Un syndrome pseudo-grippal (réaction de phase aiguë : fièvre, fatigue, myalgies, arthralgies) et une inflammation oculaire peuvent apparaître simultanément5).
Uvéite antérieure
Caractéristiques : Présence de cellules inflammatoires et de flare dans la chambre antérieure, de légère à modérée.
Signes associés : Peut s’accompagner de précipités rétrocornéens (PRC).
Délai d’apparition : L’UAA après injection intraveineuse d’acide zolédronique survient 1 à 7 jours (moyenne 3 jours) après l’administration, selon les rapports7).
Symptômes : Photophobie, rougeur et baisse de l’acuité visuelle.
Sclérite
Caractéristiques : Le plus souvent diffuse antérieure ou nodulaire. Rougeur profonde (rouge foncé).
Signes cliniques : La rougeur ne disparaît pas avec l’instillation d’épinéphrine (en raison de la localisation profonde). Douleur à la palpation et douleur pulsatile intenses.
Gravité : En cas de progression vers une sclérite nécrosante, le taux de cécité atteint 40 %. Les récidives sont fréquentes et la guérison complète peut prendre plusieurs années.
Épisclérite
Caractéristiques : Sensation transitoire d’irritation, de chaleur et de corps étranger, sans douleur ni sensibilité à la pression.
Point de différenciation : Le nodule est mobile et la congestion disparaît après instillation d’épinéphrine (important pour distinguer de la sclérite).
Évolution : Dans la plupart des cas, elle se résout spontanément en quelques jours à quelques semaines sans traitement.
Inflammation orbitaire et autres
Inflammation orbitaire : exophtalmie, diplopie et douleur oculaire. Plusieurs cas rapportés après injection intraveineuse d’acide zolédronique 8) et de pamidronate 5, 9).
Autres : conjonctivite, douleur oculaire, vision trouble également rapportés 5).
Évaluation d’imagerie : L’IRM confirme une hypertrophie des muscles extra-oculaires et une inflammation de la graisse orbitaire.
Si une douleur oculaire et une rougeur apparaissent dans les 1 à 7 jours suivant une perfusion intraveineuse de bisphosphonates comme l’acide zolédronique ou le pamidronate, suspecter une uvéite antérieure ou une sclérite induite par les bisphosphonates 1, 7). Si des symptômes pseudo-grippaux (fièvre, fatigue, arthralgies) surviennent en même temps, la relation causale avec le médicament est encore plus fortement suggérée. Envisager l’arrêt du médicament suspect en collaboration avec le service prescripteur (orthopédie, endocrinologie, oncologie).
Le diagnostic d’uvéite médicamenteuse est suspecté sur la base de la relation temporelle entre l’utilisation de bisphosphonates et l’apparition des symptômes, et confirmé par l’amélioration après l’arrêt du médicament suspecté. L’évaluation de la causalité à l’aide des critères de Naranjo est utile1) :
Les examens de dépistage suivants sont réalisés 2) :
| Maladie | Points clés du diagnostic différentiel |
|---|---|
| Uvéite antérieure aiguë associée au HLA-B27 | HLA-B27 positif, antécédents de spondylarthrite ankylosante, psoriasis ou maladie inflammatoire de l’intestin |
| Sclérite associée aux ANCA (GPA, MPA) | c-ANCA (anti-PR3) positif, atteintes ORL, pulmonaires et rénales |
| Sclérite associée à la polyarthrite rhumatoïde | RF et anti-CCP positifs, antécédents de PR |
| Uvéite infectieuse | Sérologie syphilitique, test tuberculinique, ponction de chambre antérieure (marqueurs infectieux) |
| Maladie de Behçet | Hypopyon, aphtes buccaux, ulcères génitaux, symptômes cutanés |
La base du diagnostic consiste à vérifier la relation temporelle entre l’administration de bisphosphonates et l’inflammation oculaire (1 à 7 jours après perfusion d’acide zolédronique, attention à l’apparition après la première prise pour les formes orales)1). Pour exclure les causes infectieuses et auto-immunes, des analyses sanguines (CRP, FR, ANCA, HLA-B27) et un dépistage de la tuberculose sont réalisés2). L’amélioration des symptômes après l’arrêt du médicament suspecté suggère fortement un lien de causalité. Une récidive lors de la réadministration (rechallenge) confirme presque le diagnostic, mais la réadministration n’est généralement pas effectuée car elle provoque une récidive des symptômes.
L’arrêt du médicament suspecté (bisphosphonate) est le traitement de première intention1, 3). La plupart des cas s’améliorent en quelques semaines après l’arrêt. Consultez le médecin prescripteur (orthopédiste, endocrinologue, oncologue) et envisagez des alternatives aux bisphosphonates si un traitement de l’ostéoporose est nécessaire.
Options de traitement alternatif :
Épisclérite
La plupart des cas se résolvent spontanément en quelques jours à quelques semaines sans traitement, mais des collyres de stéroïdes et d’antibiotiques sont administrés pour différencier de la sclérite :
Uvéite antérieure
Sclérite localisée (diffuse ou nodulaire)
Les corticostéroïdes sont le traitement principal :
En l’absence de réponse au traitement local :
Sclérite circonférentielle sévère :
Cas légers (épisclérite, uvéite antérieure légère) :
Si le même médicament est réadministré après l’amélioration de l’inflammation oculaire induite par les bisphosphonates, l’inflammation oculaire peut récidiver 5). Le passage à un autre type de bisphosphonate comporte également un risque de récidive. Par conséquent, il est recommandé de ne pas poursuivre les bisphosphonates chez les patients ayant présenté une inflammation oculaire. Si un traitement continu de l’ostéoporose est nécessaire, discutez avec un orthopédiste ou un endocrinologue du passage à un médicament à mécanisme d’action différent, comme le dénosumab ou le tériparatide.
Plusieurs mécanismes sont impliqués dans l’inflammation oculaire induite par les bisphosphonates.
Avec les bisphosphonates intraveineux, des symptômes généraux tels que fièvre et myalgies peuvent survenir comme réaction de phase aiguë, et l’inflammation oculaire peut également apparaître précocement après l’administration 5, 7). On suppose un mécanisme impliquant l’activation des cellules immunitaires et les cytokines inflammatoires, mais dans chaque cas, le jugement est porté en combinant la relation temporelle avec l’administration du médicament, l’exclusion d’autres maladies et l’amélioration après l’arrêt 1).
L’augmentation de la production de cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-α, IFN-γ) perturbe la barrière hémato-oculaire, permettant l’infiltration intraoculaire de complexes immuns circulants et de cellules inflammatoires 3). La toxicité directe des bisphosphonates eux-mêmes (à haute concentration) peut également contribuer en endommageant les cellules endothéliales vasculaires.
Le dépôt de complexes immuns dans les tissus de l’uvée et de la sclère provoque une inflammation locale via l’activation du complément. Une réaction croisée avec des antigènes de protéoglycanes communs à l’os, à l’uvée et à la sclère a également été proposée comme hypothèse.
La sclérite peut survenir de manière idiopathique ou être associée à des maladies systémiques (maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde), à des infections ou à une chirurgie oculaire. Le mécanisme de la sclérite endogène implique des mécanismes immunitaires, et la sclérite induite par les bisphosphonates s’inscrit également dans ce cadre.
Dans les groupes de patients passés des bisphosphonates au dénosumab (anticorps anti-RANKL), les récidives d’inflammation oculaire seraient moins fréquentes. Cependant, les données comparatives prospectives à grande échelle sont limitées, et une surveillance continue après la transition est nécessaire.
L’analyse de cohorte de Pazianas 2013 utilisant la base de données nationale des prescriptions a également examiné les complications oculaires inflammatoires lors de l’utilisation de médicaments contre l’ostéoporose10). À l’avenir, il sera nécessaire de valider prospectivement l’incidence au Japon, la nécessité d’une évaluation ophtalmologique de base avant la première administration et la stratification des risques.
Les bisphosphonates, bien qu’ils présentent des effets secondaires, apportent un bénéfice en termes de prévention des fractures pour de nombreux patients. Après l’apparition d’une inflammation oculaire, une collaboration pluridisciplinaire (ophtalmologie, orthopédie, endocrinologie, oncologie) est essentielle pour passer à un traitement alternatif approprié.
