Los bifosfonatos son fármacos antirresortivos óseos ampliamente utilizados para tratar la osteoporosis, las metástasis óseas de tumores malignos y la enfermedad de Paget. Inhiben la función de los osteoclastos responsables de la resorción ósea y mantienen la densidad mineral ósea.
Como complicaciones oculares se conocen uveítis (iridociclitis), escleritis, epiescleritis, inflamación orbitaria, blefaritis y conjuntivitis. Los bifosfonatos son una de las causas importantes de uveítis y escleritis inducidas por fármacos1), y es importante confirmar el historial de administración. En la Guía de Práctica Clínica para Uveítis 2019 también se mencionan como fármacos causantes principales de uveítis inducida por fármacos2).
| Forma farmacéutica | Fármacos representativos | Principales enfermedades diana |
|---|---|---|
| Oral | Ácido alendrónico (Bonalon®, Fosamax®), ácido risedrónico (Actonel®, Benet®), ácido minodrónico (Bonoteo®), ácido ibandrónico (Bonviva®) | Osteoporosis |
| Intravenoso | Ácido zoledrónico (Zometa®, Reclast®), ácido pamidrónico, ácido ibandrónico (Bonviva intravenoso®) | Metástasis ósea, enfermedad de Paget, osteoporosis |
Los preparados intravenosos (especialmente ácido zoledrónico y pamidronato) presentan la mayor frecuencia de complicaciones oculares y su inicio es más temprano que con los preparados orales. El riesgo es más alto en la primera dosis y tiende a disminuir con dosis repetidas.
Los bifosfonatos (como Bonaron® y Zometa®) pueden causar inflamación ocular. Estos fármacos son una causa importante de uveítis y escleritis inducidas por medicamentos; en particular, con la administración intravenosa (ácido zoledrónico) se ha reportado uveítis anterior aguda en un 0.8% de los casos7). Si dentro de la primera semana después de la administración aparecen enrojecimiento, dolor ocular o disminución de la visión, consulte a un oftalmólogo de inmediato.
Los síntomas principales son enrojecimiento y dolor ocular (dolor a la presión, dolor pulsátil intenso). La disminución de la agudeza visual suele notarse cuando la enfermedad progresa a casos graves (escleritis necrotizante). También puede acompañarse de fotofobia, lagrimeo y sensación de cuerpo extraño. El síndrome seudogripal (reacción de fase aguda: fiebre, malestar general, mialgias, artralgias) y la inflamación ocular pueden aparecer simultáneamente5).
Uveítis anterior
Características: se observan células inflamatorias y flare en la cámara anterior de leves a moderados.
Hallazgos asociados: pueden presentarse depósitos en la superficie posterior de la córnea (KP).
Momento de aparición: se ha reportado que la AAU tras la administración intravenosa de ácido zoledrónico aparece entre 1 y 7 días (promedio 3 días) después de la dosis7).
Síntomas: aparecen fotofobia, enrojecimiento y disminución de la agudeza visual.
Escleritis
Características: Predominan las formas anteriores difusas y nodulares. Se observa hiperemia profunda (rojo oscuro).
Hallazgos exploratorios: La hiperemia no desaparece con la instilación de epinefrina (debido a su profundidad). El dolor a la palpación y el dolor pulsátil son intensos.
Gravedad: Si progresa a escleritis necrosante, la tasa de ceguera alcanza el 40%. Las recurrencias son frecuentes y la curación completa puede requerir varios años.
Episcleritis
Características: predominan sensación irritativa transitoria, sensación de calor y cuerpo extraño, sin dolor ni sensibilidad a la presión.
Punto diferencial: el nódulo es móvil y la hiperemia desaparece con gotas de epinefrina (importante para diferenciar de escleritis).
Evolución: la mayoría se resuelve espontáneamente en días o semanas sin tratamiento.
Inflamación orbitaria y otros
Inflamación orbitaria: se presenta con proptosis, diplopía y dolor ocular. Existen múltiples reportes de casos tras la administración intravenosa de ácido zoledrónico8) y pamidronato5, 9).
Otros: también se han reportado conjuntivitis, dolor ocular y visión borrosa5).
Evaluación por imágenes: se confirma mediante RMN el agrandamiento de los músculos extraoculares y la inflamación de la grasa orbitaria.
Si aparece dolor ocular o enrojecimiento dentro de 1 a 7 días después de la administración intravenosa de bisfosfonatos como ácido zoledrónico o pamidronato, se sospecha de uveítis anterior o escleritis inducida por bisfosfonatos1, 7). Si se acompañan de síntomas similares a la gripe (reacción de fase aguda) como fiebre, malestar general y dolor articular en el mismo período, la relación causal con el fármaco se sugiere aún más. Considere la suspensión del fármaco sospechoso en colaboración con el departamento de ortopedia, endocrinología u oncología que lo prescribió.
El diagnóstico de uveítis inducida por fármacos se sospecha por la relación temporal entre el uso de bifosfonatos y la aparición de síntomas, y se confirma con la mejoría tras suspender el fármaco sospechoso. La evaluación de la causalidad mediante los criterios de Naranjo es útil1):
Como pruebas de cribado se realizan las siguientes2):
| Enfermedad | Puntos clave para el diagnóstico diferencial |
|---|---|
| Uveítis anterior aguda asociada a HLA-B27 | HLA-B27 positivo, antecedentes de espondilitis anquilosante, psoriasis o enfermedad inflamatoria intestinal |
| Escleritis asociada a ANCA (GPA/MPA) | c-ANCA (anticuerpo anti-PR3) positivo, afectación otorrinolaringológica, pulmonar y renal |
| Escleritis asociada a artritis reumatoide | RF y anticuerpos anti-CCP positivos, antecedentes de AR |
| Uveítis infecciosa | Serología para sífilis, prueba de tuberculina, punción de cámara anterior (marcadores de infección) |
| Enfermedad de Behçet | Hipopión, aftas orales, úlceras genitales, síntomas cutáneos |
El diagnóstico se basa en confirmar la relación temporal entre la administración de bifosfonatos y la inflamación ocular (1-7 días tras la infusión de ácido zoledrónico, y atención al inicio tras la primera dosis oral) 1). Para excluir enfermedades infecciosas o autoinmunes, se realizan análisis de sangre (PCR, FR, ANCA, HLA-B27) y cribado de tuberculosis 2). La mejoría de los síntomas tras suspender el fármaco sospechoso sugiere fuertemente una relación causal. La reexposición (rechallenge) que provoca recaída confirma el diagnóstico, pero en principio no se realiza porque puede desencadenar una recurrencia de los síntomas.
La primera opción es suspender el fármaco sospechoso (bisfosfonato)1, 3). La mayoría de los casos mejoran en unas semanas tras la suspensión. Consulte con el médico prescriptor de ortopedia, endocrinología u oncología; si se necesita tratamiento para la osteoporosis, considere alternativas distintas a los bisfosfonatos.
Opciones de fármacos alternativos:
La mayoría de los casos se resuelven espontáneamente en días o semanas sin tratamiento, pero para diferenciar de la escleritis se administran gotas oftálmicas de esteroides y antibióticos:
Uveítis anterior
Escleritis localizada (difusa o nodular)
Los esteroides son el pilar del tratamiento:
Si no hay respuesta al tratamiento local:
Escleritis circunferencial/grave:
Casos leves (epiescleritis, uveítis anterior leve):
Si se vuelve a administrar el mismo fármaco después de que la inflamación ocular inducida por bisfosfonatos haya mejorado, la inflamación ocular puede reaparecer 5). Incluso cambiar a otro tipo de bisfosfonato conlleva riesgo de recurrencia, por lo que en pacientes que han experimentado inflamación ocular se recomienda no continuar con los bisfosfonatos en principio. Si es necesario continuar el tratamiento de la osteoporosis, consulte con el departamento de ortopedia o endocrinología sobre el cambio a fármacos con otro mecanismo, como denosumab o teriparatida.
Se cree que múltiples mecanismos están involucrados en la inflamación ocular inducida por bisfosfonatos.
Con los bisfosfonatos intravenosos, pueden aparecer síntomas sistémicos como fiebre y mialgia como reacción de fase aguda, y la inflamación ocular también puede aparecer tempranamente después de la administración 5, 7). Se presume un mecanismo mediado por la activación de células inmunitarias y citocinas inflamatorias, pero en cada caso se debe evaluar la relación temporal con la administración del fármaco, la exclusión de otras enfermedades y la mejoría tras la suspensión 1).
El aumento de la producción de citocinas inflamatorias (IL-6, TNF-α, IFN-γ) rompe la barrera hematoocular, permitiendo la infiltración intraocular de complejos inmunes circulantes y células inflamatorias 3). La toxicidad directa del propio bisfosfonato (en altas concentraciones) también puede contribuir al daño de las células endoteliales vasculares.
El depósito de complejos inmunes en los tejidos de la úvea y la esclerótica provoca inflamación local mediada por la activación del complemento. También se ha propuesto como hipótesis una reacción cruzada con antígenos de proteoglicanos comunes al hueso, la úvea y la esclerótica.
La escleritis puede ocurrir de forma idiopática y aislada, o también como consecuencia de enfermedades sistémicas (enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide), infecciones o cirugía ocular. Se cree que los mecanismos inmunológicos están involucrados en la patogenia de la escleritis endógena, y la escleritis inducida por bifosfonatos también se encuadra en este marco.
En los casos que cambiaron de bisfosfonato a denosumab (anticuerpo anti-RANKL), se reportan pocas recurrencias de inflamación ocular. Sin embargo, los datos comparativos prospectivos a gran escala son limitados, por lo que es necesario un monitoreo continuo después del cambio.
El análisis de cohorte de Pazianas 2013, que utilizó la base de datos nacional de prescripciones, también examinó las complicaciones inflamatorias oculares durante el uso de medicamentos para la osteoporosis10). En el futuro, es necesario verificar prospectivamente la tasa de incidencia en Japón, la necesidad de una evaluación oftalmológica basal antes de la primera dosis y la estratificación del riesgo.
Los bisfosfonatos, aunque tienen efectos secundarios, benefician a muchos pacientes en la prevención de fracturas. Tras la aparición de inflamación ocular, es importante la transición a una terapia alternativa adecuada mediante la colaboración multidisciplinaria (oftalmología, ortopedia, endocrinología y oncología).
