Os bifosfonatos são medicamentos inibidores da reabsorção óssea amplamente utilizados no tratamento de osteoporose, metástases ósseas malignas e doença de Paget. Eles atuam inibindo a função dos osteoclastos responsáveis pela reabsorção óssea, mantendo a densidade óssea.
As complicações oculares conhecidas incluem uveíte (iridociclite), esclerite, episclerite, inflamação orbitária, blefarite e conjuntivite. Os bifosfonatos são uma das causas importantes de uveíte e esclerite induzidas por medicamentos 1), sendo crucial verificar o histórico de uso. Eles também são mencionados como um dos principais medicamentos causadores de uveíte medicamentosa no Guia de Prática Clínica de Uveíte 2019 2).
| Forma farmacêutica | Medicamentos representativos | Principais doenças-alvo |
|---|---|---|
| Oral | Ácido alendrônico (Bonalon®, Fosamax®), ácido risedrônico (Actonel®, Benet®), ácido minodrônico (Bonoteo®), ácido ibandrônico (Bonviva®) | Osteoporose |
| Intravenoso | Ácido zoledrônico (Zometa® · Reclast®), ácido pamidrônico, ácido ibandrônico (Bonviva intravenoso®) | Metástases ósseas, Doença de Paget, Osteoporose |
As preparações intravenosas (especialmente ácido zoledrônico e ácido pamidrônico) apresentam a maior frequência de complicações oculares e início mais precoce do que as preparações orais. O risco é maior na primeira administração e tende a diminuir com administrações repetidas.
Os bisfosfonatos (como Bonaron® e Zometa®) podem causar inflamação ocular. Esses medicamentos são uma causa importante de uveíte e esclerite medicamentosa, especialmente com administração intravenosa (ácido zoledrônico), onde foi relatada uveíte anterior aguda em 0,8% dos casos 7). Se surgirem vermelhidão, dor ocular ou diminuição da visão dentro de uma semana após a administração, consulte um oftalmologista imediatamente.
Hiperemia e dor ocular (dor à pressão ou dor pulsátil intensa) são os principais sintomas. A diminuição da acuidade visual é frequentemente percebida quando o caso progride para grave (esclerite necrosante). Pode haver fotofobia, lacrimejamento e sensação de corpo estranho. Uma síndrome gripal (reação de fase aguda: febre, mal-estar, mialgia, artralgia) pode surgir simultaneamente com a inflamação ocular5).
Uveíte anterior
Características: Presença de células inflamatórias e flare na câmara anterior de leve a moderada intensidade.
Achados associados: Pode haver precipitados ceráticos (PC).
Tempo de início: A UAA após infusão intravenosa de ácido zoledrônico foi relatada ocorrer em 1 a 7 dias (média de 3 dias) após a administração7).
Sintomas: Fotofobia, hiperemia conjuntival e diminuição da acuidade visual.
Esclerite
Características: Frequentemente difuso anterior e nodular. Observa-se hiperemia profunda (vermelho escuro).
Achados do exame: A hiperemia não desaparece com colírio de epinefrina (devido à profundidade). Dor à palpação e dor pulsátil são intensas.
Agravamento: Quando progride para esclerite necrosante, a taxa de cegueira chega a 40%. As recidivas são frequentes e a cura completa pode levar vários anos.
Episclerite
Características: Predominam irritação transitória, sensação de calor e sensação de corpo estranho, sem dor ou dor à palpação.
Ponto de diferenciação: Os nódulos são móveis e a hiperemia desaparece com colírio de epinefrina (importante para diferenciar da esclerite).
Evolução: Na maioria dos casos, melhora espontaneamente em dias a semanas sem tratamento.
Inflamação Orbitária e Outros
Inflamação orbitária: Apresenta proptose, diplopia e dor ocular. Existem vários relatos de casos após infusão intravenosa de ácido zoledrônico 8) e após infusão intravenosa de pamidronato 5, 9).
Outros: Conjuntivite, dor ocular e visão turva também foram relatados 5).
Avaliação por imagem: Aumento dos músculos extraoculares e inflamação da gordura orbitária são confirmados por RM.
Se dor ocular e vermelhidão aparecerem dentro de 1 a 7 dias após a infusão intravenosa de bisfosfonatos como ácido zoledrônico ou pamidronato, suspeite de uveíte anterior ou esclerite induzida por bisfosfonatos 1, 7). Se sintomas gripais (febre, fadiga, artralgia) ocorrerem no mesmo período, a relação causal com o medicamento é ainda mais forte. Discuta a suspensão do medicamento suspeito em coordenação com o ortopedista, endocrinologista ou oncologista que o prescreveu.
O diagnóstico de uveíte induzida por medicamentos é suspeitado com base na relação temporal entre o uso de bisfosfonatos e o aparecimento dos sintomas, e confirmado pela melhora após a suspensão do medicamento suspeito. A avaliação da relação causal usando os critérios de Naranjo é útil1):
Os seguintes exames de triagem são realizados2):
| Doença | Pontos de Diferenciação |
|---|---|
| Uveíte anterior aguda associada ao HLA-B27 | HLA-B27 positivo, histórico de espondilite anquilosante/psoríase/doença inflamatória intestinal |
| Esclerite associada a ANCA (GPA/MPA) | c-ANCA (anticorpo anti-PR3) positivo, lesões otorrinolaringológicas, pulmonares e renais |
| Esclerite associada à artrite reumatoide | RF e anti-CCP positivos, história de AR |
| Uveíte infecciosa | Sorologia para sífilis, teste tuberculínico, punção de câmara anterior (marcadores de infecção) |
| Doença de Behçet | Hipópio, aftas orais, úlceras genitais, sintomas cutâneos |
O diagnóstico baseia-se na confirmação da relação temporal entre o uso de bifosfonatos e a inflamação ocular (1 a 7 dias após infusão intravenosa de ácido zoledrônico; em medicamentos orais, atenção ao início após o primeiro uso) 1). Para excluir infecções e doenças autoimunes, realizam-se exames de sangue (PCR, FR, ANCA, HLA-B27) e rastreio de tuberculose 2). Se os sintomas melhorarem após a suspensão do medicamento suspeito, isso sugere fortemente uma relação causal. Se houver recidiva com a reintrodução (rechallenge), o diagnóstico é praticamente confirmado, mas a reintrodução não é realizada em princípio, pois causa recorrência dos sintomas.
A suspensão do medicamento suspeito (bifosfonatos) é a primeira escolha1, 3). A maioria dos casos melhora em algumas semanas após a suspensão. Consulte o médico prescritor da ortopedia, endocrinologia ou oncologia e, se necessário, considere alternativas aos bifosfonatos para o tratamento da osteoporose.
Opções de medicamentos alternativos:
A maioria dos casos melhora espontaneamente em dias a semanas sem tratamento, mas para diferenciar de esclerite, são usados colírios de esteroides e antibióticos:
Uveíte anterior
Esclerite localizada (difusa e nodular)
Os corticosteroides são a base do tratamento:
Se não houver resposta ao tratamento local:
Esclerite circunferencial grave:
Casos leves (episclerite, uveíte anterior leve):
Após a melhora da inflamação ocular induzida por bifosfonato, a readministração do mesmo medicamento pode causar recorrência da inflamação ocular 5). Mesmo a troca para outro tipo de bifosfonato apresenta risco de recorrência, portanto, em pacientes que já tiveram inflamação ocular, recomenda-se, em princípio, não continuar o uso de medicamentos da classe dos bifosfonatos. Caso seja necessário continuar o tratamento da osteoporose, discuta com o ortopedista e o endocrinologista a mudança para medicamentos com mecanismos de ação diferentes, como denosumabe ou teriparatida.
Acredita-se que múltiplos mecanismos estejam envolvidos na inflamação ocular induzida por bifosfonatos.
Bifosfonatos intravenosos podem causar reação de fase aguda com sintomas sistêmicos como febre e mialgia, e a inflamação ocular também pode aparecer precocemente após a administração5, 7). Mecanismos via ativação de células imunes e citocinas inflamatórias são presumidos, mas em cada caso, a avaliação é baseada na relação temporal com a administração do medicamento, exclusão de outras doenças e melhora após a descontinuação1).
O aumento da produção de citocinas inflamatórias (IL-6, TNF-α, IFN-γ) rompe a barreira sangue-olho, permitindo a infiltração de complexos imunes circulantes e células inflamatórias no olho3). A toxicidade direta do próprio bifosfonato (em altas concentrações) também pode contribuir como dano às células endoteliais vasculares.
A deposição de complexos imunes nos tecidos da úvea e esclera desencadeia inflamação local mediada pela ativação do complemento. A reação cruzada com antígenos de proteoglicanos comuns ao osso, úvea e esclera também é proposta como hipótese.
A esclerite pode ocorrer de forma idiopática isolada, ou associada a doenças sistêmicas (como doenças autoimunes, ex.: artrite reumatoide), infecção ou após cirurgia ocular. Mecanismos imunológicos são considerados na patogênese da esclerite endógena, e a esclerite induzida por bifosfonatos também se insere nesse quadro.
No grupo de casos que mudaram de bifosfonato para denosumabe (anticorpo anti-RANKL), relata-se que a recorrência de inflamação ocular é menor. No entanto, dados comparativos prospectivos em larga escala são limitados, sendo necessária monitorização contínua após a transição.
Na análise de coorte de Pazianas 2013 usando o banco de dados nacional de prescrições, complicações inflamatórias oculares durante o uso de medicamentos para osteoporose também foram examinadas10). Futuramente, é necessário verificar prospectivamente a incidência no Japão, a necessidade de avaliação oftalmológica basal antes da primeira dose e a estratificação de risco.
Embora os bisfosfonatos tenham efeitos colaterais, os benefícios na prevenção de fraturas superam os riscos para muitos pacientes. Após o início da inflamação ocular, é importante a transição para terapia alternativa adequada por meio de colaboração multidisciplinar (oftalmologia, ortopedia, endocrinologia, oncologia).
