I bifosfonati sono farmaci inibitori del riassorbimento osseo ampiamente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi, delle metastasi ossee di tumori maligni e della malattia di Paget. Inibiscono la funzione degli osteoclasti responsabili del riassorbimento osseo e mantengono la densità ossea.
Le complicanze oculari includono uveite (iridociclite), sclerite, episclerite, infiammazione orbitaria, blefarite e congiuntivite. I bifosfonati sono uno dei farmaci importanti che causano uveite e sclerite indotte da farmaci1), ed è importante verificare la storia di somministrazione. Sono anche menzionati come uno dei principali farmaci responsabili dell’uveite indotta da farmaci nelle linee guida per la gestione dell’uveite 20192).
| Forma farmaceutica | Farmaci rappresentativi | Principali malattie target |
|---|---|---|
| Orale | Acido alendronico (Bonalon®, Fosamax®), acido risedronico (Actonel®, Benet®), acido minodronico (Bonoteo®), acido ibandronico (Bonviva®) | Osteoporosi |
| Endovenosa | Acido zoledronico (Zometa®·Reclast®), acido pamidronico, acido ibandronico (Bonviva endovenoso®) | Metastasi ossee, morbo di Paget, osteoporosi |
I preparati endovenosi (in particolare acido zoledronico e pamidronato) presentano la più alta frequenza di complicanze oculari e la loro insorgenza è più precoce rispetto ai preparati orali. Il rischio è più alto alla prima somministrazione e tende a diminuire con somministrazioni ripetute.
I bifosfonati (come Bonaron® e Zometa®) possono causare infiammazione oculare. Questi farmaci sono una causa importante di uveite e sclerite farmaco-indotte, in particolare con la somministrazione endovenosa (acido zoledronico), dove è stata riportata un’uveite anteriore acuta nello 0,8% dei casi7). Se entro una settimana dalla somministrazione compaiono arrossamento, dolore oculare o diminuzione della vista, consultare immediatamente un oculista.
I sintomi principali sono arrossamento e dolore oculare (dolore alla pressione, dolore pulsante intenso). La riduzione dell’acuità visiva viene spesso avvertita quando la malattia progredisce verso uno stadio grave (sclerite necrotizzante). Può essere accompagnata da fotofobia, lacrimazione e sensazione di corpo estraneo. Una sindrome simil-influenzale (reazione di fase acuta: febbre, affaticamento, mialgia, artralgia) e l’infiammazione oculare possono manifestarsi contemporaneamente5).
Uveite anteriore
Caratteristiche: Presenza di cellule infiammatorie e flare nella camera anteriore da lievi a moderati.
Reperti associati : Può essere accompagnato da precipitati corneali posteriori (KP).
Tempo di insorgenza : L’UAA dopo somministrazione endovenosa di acido zoledronico si manifesta 1-7 giorni (media 3 giorni) dopo l’infusione, secondo quanto riportato7).
Sintomi : Fotofobia, arrossamento e calo visivo.
Sclerite
Caratteristiche : Prevalentemente diffusa anteriore o nodulare. Si osserva arrossamento profondo (rosso scuro).
Reperti clinici : L’arrossamento non regredisce con l’instillazione di epinefrina (a causa della profondità). Forte dolore alla palpazione e dolore pulsante.
Gravità : Se progredisce a sclerite necrotizzante, il tasso di cecità raggiunge il 40%. Le recidive sono frequenti e la guarigione completa può richiedere diversi anni.
Episclerite
Caratteristiche : Prevalgono sensazione transitoria di irritazione, calore e corpo estraneo, senza dolore o dolorabilità.
Punto di differenziazione : Il nodulo è mobile e l’arrossamento scompare dopo instillazione di epinefrina (importante per distinguere dalla sclerite).
Decorso : Nella maggior parte dei casi si risolve spontaneamente in pochi giorni o settimane senza trattamento.
Infiammazione orbitaria e altro
Infiammazione orbitaria: esoftalmo, diplopia e dolore oculare. Diversi casi riportati dopo infusione endovenosa di acido zoledronico 8) e pamidronato 5, 9).
Altri: riportati anche congiuntivite, dolore oculare, visione offuscata 5).
Valutazione per immagini: la RM conferma l’ipertrofia dei muscoli extraoculari e l’infiammazione del grasso orbitario.
Se entro 1-7 giorni dall’infusione endovenosa di bifosfonati come acido zoledronico o pamidronato compaiono dolore e arrossamento oculare, sospettare un’uveite anteriore o una sclerite indotta da bifosfonati 1, 7). Se contemporaneamente si verificano sintomi simil-influenzali (febbre, affaticamento, artralgie), il nesso causale con il farmaco è ancora più forte. Valutare la sospensione del farmaco sospetto in collaborazione con il reparto prescrittore (ortopedia, endocrinologia, oncologia).
La diagnosi di uveite farmaco-indotta è sospettata sulla base della relazione temporale tra l’uso di bifosfonati e la comparsa dei sintomi, e confermata dal miglioramento dopo la sospensione del farmaco sospetto. La valutazione della causalità utilizzando i criteri di Naranjo è utile1):
Come esami di screening vengono eseguiti i seguenti 2):
| Malattia | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Uveite anteriore acuta associata a HLA-B27 | HLA-B27 positivo, anamnesi di spondilite anchilosante/psoriasi/malattia infiammatoria intestinale |
| Sclerite associata ad ANCA (GPA, MPA) | c-ANCA (anticorpi anti-PR3) positivo, coinvolgimento ORL, polmonare e renale |
| Sclerite associata ad artrite reumatoide | RF e anticorpi anti-CCP positivi, anamnesi di AR |
| Uveite infettiva | Sierologia per sifilide, test tubercolinico, puntura della camera anteriore (marker infettivi) |
| Malattia di Behçet | Ipopion, afte orali, ulcere genitali, sintomi cutanei |
La base della diagnosi è verificare la relazione temporale tra somministrazione di bifosfonati e infiammazione oculare (1-7 giorni dopo infusione endovenosa di acido zoledronico, per i farmaci orali prestare attenzione all’insorgenza dopo il primo utilizzo)1). Per escludere malattie infettive e autoimmuni, si eseguono esami del sangue (PCR, FR, ANCA, HLA-B27) e screening per la tubercolosi2). Il miglioramento dei sintomi dopo la sospensione del farmaco sospetto suggerisce fortemente una relazione causale. Una recidiva alla ri-somministrazione (rechallenge) conferma quasi la diagnosi, ma la ri-somministrazione non viene generalmente eseguita perché provoca una riacutizzazione dei sintomi.
La sospensione del farmaco sospetto (bisfosfonato) è la prima scelta1, 3). La maggior parte dei casi migliora entro poche settimane dalla sospensione. Consultare il medico prescrittore (ortopedico, endocrinologo, oncologo) e considerare alternative ai bisfosfonati se è necessario un trattamento per l’osteoporosi.
Opzioni di farmaci alternativi:
La maggior parte dei casi si risolve spontaneamente in pochi giorni o settimane senza trattamento, ma per differenziare dalla sclerite si somministrano colliri steroidei e antibiotici:
Uveite anteriore
Sclerite localizzata (diffusa o nodulare)
I corticosteroidi sono il trattamento principale:
In assenza di risposta alla terapia locale:
Sclerite circonferenziale grave:
Casi lievi (episclerite, uveite anteriore lieve):
Se lo stesso farmaco viene somministrato nuovamente dopo il miglioramento dell’infiammazione oculare indotta da bisfosfonati, l’infiammazione oculare può ripresentarsi 5). Anche il passaggio a un’altra classe di bisfosfonati comporta un rischio di recidiva, pertanto si raccomanda di non continuare i bisfosfonati nei pazienti che hanno avuto un’infiammazione oculare. Se è necessario continuare il trattamento dell’osteoporosi, discutere con un ortopedico e un endocrinologo il passaggio a un farmaco con un meccanismo d’azione diverso, come denosumab o teriparatide.
Si ritiene che molteplici meccanismi siano coinvolti nell’infiammazione oculare indotta da bifosfonati.
Con i bifosfonati per via endovenosa, possono verificarsi sintomi sistemici come febbre e mialgia come reazione di fase acuta, e l’infiammazione oculare può manifestarsi precocemente dopo la somministrazione 5, 7). Si ipotizza un meccanismo mediato dall’attivazione delle cellule immunitarie e dalle citochine infiammatorie, ma in ogni singolo caso la valutazione viene effettuata considerando la relazione temporale con la somministrazione del farmaco, l’esclusione di altre malattie e il miglioramento dopo la sospensione 1).
L’aumento della produzione di citochine infiammatorie (IL-6, TNF-α, IFN-γ) altera la barriera emato-oculare, consentendo l’infiltrazione intraoculare di immunocomplessi circolanti e cellule infiammatorie 3). Anche la tossicità diretta dei bifosfonati stessi (ad alta concentrazione) può contribuire danneggiando le cellule endoteliali vascolari.
Il deposito di immunocomplessi nei tessuti dell’uvea e della sclera provoca un’infiammazione locale mediata dall’attivazione del complemento. È stata anche proposta come ipotesi una reazione crociata con antigeni proteoglicani comuni a osso, uvea e sclera.
La sclerite può manifestarsi in modo idiopatico o essere associata a malattie sistemiche (malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide), infezioni o interventi chirurgici oculari. Il meccanismo della sclerite endogena coinvolge meccanismi immunitari, e la sclerite indotta da bifosfonati rientra in questo quadro.
Nei gruppi di pazienti passati da bifosfonati a denosumab (anticorpo anti-RANKL), si segnalano meno recidive di infiammazione oculare. Tuttavia, i dati comparativi prospettici su larga scala sono limitati ed è necessario un monitoraggio continuo dopo il passaggio.
Anche l’analisi di coorte di Pazianas 2013 utilizzando il database nazionale delle prescrizioni ha esaminato le complicanze oculari infiammatorie durante l’uso di farmaci per l’osteoporosi10). In futuro, sarà necessario verificare prospetticamente l’incidenza in Giappone, la necessità di una valutazione oculistica di base prima della prima somministrazione e la stratificazione del rischio.
I bifosfonati, pur presentando effetti collaterali, apportano benefici nella prevenzione delle fratture per molti pazienti. Dopo l’insorgenza di un’infiammazione oculare, è importante una collaborazione multidisciplinare (oculistica, ortopedia, endocrinologia, oncologia) per passare a una terapia alternativa appropriata.
