Бисфосфонаты — это препараты, подавляющие резорбцию костной ткани, широко используемые для лечения остеопороза, костных метастазов злокачественных опухолей и болезни Педжета. Они подавляют функцию остеокластов, ответственных за резорбцию кости, и поддерживают плотность костной ткани.
К глазным осложнениям относятся увеит (иридоциклит), склерит, эписклерит, воспаление глазницы, блефарит и конъюнктивит. Бисфосфонаты являются одними из важных причин лекарственного увеита и склерита1), и важно подтвердить историю их приема. В руководстве по лечению увеита 2019 года они также упоминаются как одна из основных причин лекарственного увеита2).
| Лекарственная форма | Представительные препараты | Основные целевые заболевания |
|---|---|---|
| Перорально | Алендроновая кислота (Боналон®, Фосамакс®), ризедроновая кислота (Актонель®, Бенет®), минондроновая кислота (Бонотео®), ибандроновая кислота (Бонвива®) | Остеопороз |
| Внутривенно | Золедроновая кислота (Зомета®·Рекласт®), памидроновая кислота, ибандроновая кислота (Бонвива внутривенно®) | Костные метастазы, болезнь Педжета, остеопороз |
Внутривенные препараты (особенно золедроновая кислота и памидронат) имеют самую высокую частоту глазных осложнений, и их начало наступает раньше, чем у пероральных препаратов. Риск наиболее высок при первом введении и имеет тенденцию к снижению при повторных введениях.
Бисфосфонаты (например, Бонарон® и Зомета®) могут вызывать воспаление глаз. Эти препараты являются важной причиной лекарственного увеита и склерита, особенно при внутривенном введении (золедроновая кислота), где частота острого переднего увеита составляет 0,8%7). Если в течение недели после введения появляются покраснение, боль в глазу или снижение зрения, немедленно обратитесь к офтальмологу.
Основными симптомами являются покраснение и боль в глазу (боль при надавливании, пульсирующая интенсивная боль). Снижение остроты зрения часто ощущается при прогрессировании до тяжелой стадии (некротизирующий склерит). Может сопровождаться светобоязнью, слезотечением и ощущением инородного тела. Гриппоподобный синдром (острофазная реакция: лихорадка, утомляемость, миалгия, артралгия) и воспаление глаза могут возникать одновременно5).
Передний увеит
Характеристики: Наличие воспалительных клеток и флэра в передней камере от легкой до умеренной степени.
Сопутствующие признаки : Может сопровождаться преципитатами на задней поверхности роговицы (ПЗР).
Время начала : Сообщается, что ПАУ после внутривенного введения золедроновой кислоты развивается через 1–7 дней (в среднем 3 дня) после введения7).
Симптомы : Светобоязнь, покраснение и снижение остроты зрения.
Склерит
Особенности : Чаще передний диффузный или узелковый. Наблюдается глубокая гиперемия (темно-красная).
Данные осмотра : Покраснение не исчезает после закапывания эпинефрина (из-за глубокого расположения). Выраженная болезненность при пальпации и пульсирующая боль.
Тяжесть : При прогрессировании до некротизирующего склерита уровень слепоты достигает 40%. Рецидивы часты, полное выздоровление может занять несколько лет.
Эписклерит
Особенности : Преобладают преходящее раздражение, чувство жара и инородного тела, боль и болезненность отсутствуют.
Дифференциальный признак : Узел подвижен, гиперемия исчезает после инстилляции эпинефрина (важно для отличия от склерита).
Течение : В большинстве случаев заболевание проходит самостоятельно без лечения в течение нескольких дней или недель.
Орбитальное воспаление и другое
Воспаление глазницы: экзофтальм, диплопия, боль в глазу. Сообщается о нескольких случаях после внутривенного введения золедроновой кислоты 8) и памидроната 5, 9).
Другое: также сообщалось о конъюнктивите, боли в глазу, затуманивании зрения 5).
Визуализация: МРТ подтверждает увеличение экстраокулярных мышц и воспаление орбитальной жировой клетчатки.
Если в течение 1–7 дней после внутривенного введения бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота или памидронат, появляются боль и покраснение глаза, следует заподозрить бисфосфонат-индуцированный передний увеит или склерит 1, 7). Если в то же время возникают гриппоподобные симптомы (лихорадка, утомляемость, артралгии), причинно-следственная связь с препаратом еще более вероятна. Рассмотрите возможность отмены подозреваемого препарата совместно с назначившим отделением (ортопедия, эндокринология, онкология).
Диагноз лекарственного увеита подозревается на основании временной связи между применением бисфосфонатов и появлением симптомов, и подтверждается улучшением после отмены подозреваемого препарата. Оценка причинно-следственной связи с использованием критериев Наранжо полезна1):
В качестве скрининговых исследований проводятся следующие 2):
| Заболевание | Ключевые моменты дифференциации |
|---|---|
| Острый передний увеит, ассоциированный с HLA-B27 | HLA-B27 положительный, наличие анкилозирующего спондилита/псориаза/воспалительного заболевания кишечника в анамнезе |
| АНЦА-ассоциированный склерит (ГПА, МПА) | c-АНЦА (антитела к PR3) положительны, поражение ЛОР-органов, легких и почек |
| Склерит, ассоциированный с ревматоидным артритом | РФ и анти-ЦЦП положительны, наличие РА в анамнезе |
| Инфекционный увеит | Серология сифилиса, туберкулиновая проба, пункция передней камеры (маркеры инфекции) |
| Болезнь Бехчета | Гипопион, афты полости рта, язвы половых органов, кожные симптомы |
Основой диагностики является проверка временной связи между приемом бисфосфонатов и воспалением глаз (1–7 дней после внутривенного введения золедроновой кислоты, при пероральных препаратах обратить внимание на возникновение после первого применения)1). Для исключения инфекционных и аутоиммунных заболеваний проводятся анализы крови (СРБ, РФ, АНЦА, HLA-B27) и скрининг на туберкулез2). Улучшение симптомов после отмены подозреваемого препарата сильно указывает на причинно-следственную связь. Рецидив при повторном введении (rechallenge) почти подтверждает диагноз, но повторное введение обычно не проводится, так как вызывает обострение симптомов.
Отмена подозреваемого препарата (бисфосфоната) является терапией первой линии1, 3). Большинство случаев улучшаются в течение нескольких недель после отмены. Проконсультируйтесь с лечащим врачом (ортопедом, эндокринологом, онкологом) и рассмотрите альтернативы бисфосфонатам, если требуется лечение остеопороза.
Варианты альтернативных препаратов:
Эписклерит
Большинство случаев проходят самостоятельно в течение нескольких дней или недель без лечения, но для дифференциации от склерита назначают стероидные и антибактериальные глазные капли:
Передний увеит
Локализованный склерит (диффузный или узловатый)
Стероиды являются основным лечением:
При отсутствии реакции на местное лечение:
Циркулярный тяжелый склерит:
Легкие случаи (эписклерит, легкий передний увеит):
Если после улучшения бисфосфонат-индуцированного воспаления глаз повторно ввести тот же препарат, воспаление глаз может рецидивировать 5). Переход на другой класс бисфосфонатов также несет риск рецидива, поэтому пациентам, перенесшим воспаление глаз, в принципе не рекомендуется продолжать прием бисфосфонатов. Если необходимо продолжить лечение остеопороза, обсудите с ортопедом и эндокринологом переход на препарат с другим механизмом действия, например деносумаб или терипаратид.
Считается, что в воспалении глаз, вызванном бисфосфонатами, участвуют несколько механизмов.
При внутривенном введении бисфосфонатов могут наблюдаться системные симптомы, такие как лихорадка и миалгия, в рамках острофазной реакции, и воспаление глаз также может появиться вскоре после введения 5, 7). Предполагается механизм, опосредованный активацией иммунных клеток и провоспалительными цитокинами, но в каждом конкретном случае решение принимается на основе временной связи с введением препарата, исключения других заболеваний и улучшения после отмены 1).
Увеличение продукции провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α, IFN-γ) нарушает гематоофтальмический барьер, позволяя циркулирующим иммунным комплексам и воспалительным клеткам проникать внутрь глаза 3). Прямая токсичность самих бисфосфонатов (при высокой концентрации) также может способствовать повреждению эндотелиальных клеток сосудов.
Отложение иммунных комплексов в тканях увеального тракта и склеры вызывает локальное воспаление через активацию комплемента. Также выдвигается гипотеза о перекрестной реакции с антигенами протеогликанов, общими для кости, увеального тракта и склеры.
Склерит может возникать идиопатически, а также на фоне системных заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит), инфекций или после офтальмологических операций. Механизм эндогенного склерита предполагает участие иммунных механизмов, и бисфосфонат-индуцированный склерит также рассматривается в этом контексте.
В группах пациентов, перешедших с бисфосфонатов на деносумаб (антитело к RANKL), сообщается о меньшем количестве рецидивов воспаления глаз. Однако крупномасштабные проспективные сравнительные данные ограничены, и необходим постоянный мониторинг после перехода.
Когортный анализ Pazianas 2013 с использованием национальной базы данных рецептов также изучал воспалительные глазные осложнения при применении препаратов для лечения остеопороза10). В будущем необходимо проспективно проверить частоту возникновения в Японии, необходимость базовой офтальмологической оценки перед первым введением и стратификацию риска.
Бисфосфонаты, несмотря на побочные эффекты, приносят пользу в профилактике переломов у многих пациентов. После развития воспаления глаз важно междисциплинарное взаимодействие (офтальмология, ортопедия, эндокринология, онкология) для перехода на подходящую альтернативную терапию.
