Bisphosphonate sind knochenresorptionshemmende Medikamente, die häufig zur Behandlung von Osteoporose, Knochenmetastasen bösartiger Tumore und Morbus Paget eingesetzt werden. Sie hemmen die Funktion der Osteoklasten, die für die Knochenresorption verantwortlich sind, und erhalten die Knochendichte.
Zu den Augenkomplikationen gehören Uveitis (Iridozyklitis), Skleritis, Episkleritis, orbitale Entzündung, Blepharitis und Konjunktivitis. Bisphosphonate sind eine der wichtigen Ursachen für medikamenteninduzierte Uveitis und Skleritis1), und die Überprüfung der Anamnese ist wichtig. Sie werden auch in der Leitlinie zur Behandlung der Uveitis 2019 als eine der Hauptursachen für medikamenteninduzierte Uveitis genannt2).
| Darreichungsform | Repräsentative Arzneimittel | Hauptzielkrankheiten |
|---|---|---|
| Oral | Alendronsäure (Bonalon®, Fosamax®), Risedronsäure (Actonel®, Benet®), Minodronsäure (Bonoteo®), Ibandronsäure (Bonviva®) | Osteoporose |
| Intravenös | Zoledronsäure (Zometa®·Reclast®), Pamidronsäure, Ibandronsäure (Bonviva intravenös®) | Knochenmetastasen, Morbus Paget, Osteoporose |
Intravenöse Präparate (insbesondere Zoledronsäure und Pamidronat) weisen die höchste Häufigkeit von Augenkomplikationen auf und treten früher auf als orale Präparate. Das Risiko ist bei der ersten Gabe am höchsten und nimmt bei wiederholter Gabe tendenziell ab.
Bisphosphonate (wie Bonaron® und Zometa®) können Augenentzündungen verursachen. Diese Medikamente sind eine wichtige Ursache für medikamenteninduzierte Uveitis und Skleritis, insbesondere bei intravenöser Gabe (Zoledronsäure), wo in 0,8 % der Fälle eine akute anteriore Uveitis berichtet wurde7). Wenn innerhalb einer Woche nach der Verabreichung Rötung, Augenschmerzen oder Sehverschlechterung auftreten, suchen Sie umgehend einen Augenarzt auf.
Rötung und Augenschmerz (Druckschmerz, pulsierender stechender Schmerz) stehen im Vordergrund. Eine Sehverschlechterung wird oft erst bei schweren Fällen (nekrotisierende Skleritis) bemerkt. Es können auch Lichtscheu, Tränenfluss und Fremdkörpergefühl auftreten. Ein grippeähnliches Syndrom (Akutphasenreaktion: Fieber, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen) und Augenentzündung können gleichzeitig auftreten5).
Vordere Uveitis
Merkmale: Leichte bis mäßige Entzündungszellen und Flare in der Vorderkammer.
Begleitbefunde : Kann mit Hornhautendothelbeschlägen (KP) einhergehen.
Zeitpunkt des Auftretens : Eine AAU nach intravenöser Zoledronsäure-Gabe tritt Berichten zufolge 1–7 Tage (im Durchschnitt 3 Tage) nach der Verabreichung auf7).
Symptome : Lichtscheu, Rötung und Sehverschlechterung.
Skleritis
Merkmale : Meist diffuse anteriore oder noduläre Form. Tiefe Rötung (dunkelrot).
Untersuchungsbefunde : Die Rötung verschwindet nicht nach Epinephrin-Tropfen (aufgrund der Tiefe). Starker Druckschmerz und pulsierender Schmerz.
Schweregrad : Bei Fortschreiten zu einer nekrotisierenden Skleritis erreicht die Erblindungsrate 40 %. Rückfälle sind häufig, und eine vollständige Heilung kann mehrere Jahre dauern.
Episkleritis
Merkmale : Vorübergehendes Reizgefühl, Wärmegefühl und Fremdkörpergefühl stehen im Vordergrund, Schmerzen und Druckschmerz fehlen.
Unterscheidungsmerkmal : Der Knoten ist beweglich, und die Rötung bildet sich nach Epinephrin-Tropfen zurück (wichtig zur Abgrenzung von Skleritis).
Verlauf : In den meisten Fällen klingt die Erkrankung unbehandelt innerhalb weniger Tage bis Wochen spontan ab.
Orbitale Entzündung und Sonstiges
Orbitale Entzündung: Exophthalmus, Doppelbilder und Augenschmerzen. Mehrere Fallberichte nach intravenöser Gabe von Zoledronsäure 8) und Pamidronat 5, 9).
Sonstiges: Auch Konjunktivitis, Augenschmerzen und verschwommenes Sehen wurden berichtet 5).
Bildgebung: MRT bestätigt eine Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln und eine Entzündung des orbitalen Fettgewebes.
Treten innerhalb von 1–7 Tagen nach intravenöser Gabe von Bisphosphonaten wie Zoledronsäure oder Pamidronat Augenschmerzen und Rötung auf, ist eine Bisphosphonat-induzierte anteriore Uveitis oder Skleritis zu vermuten 1, 7). Treten gleichzeitig grippeähnliche Symptome (Fieber, Müdigkeit, Gelenkschmerzen) auf, spricht dies noch stärker für einen kausalen Zusammenhang mit dem Medikament. Erwägen Sie das Absetzen des verdächtigen Medikaments in Absprache mit der verordnenden Abteilung (Orthopädie, Endokrinologie, Onkologie).
Die Diagnose einer medikamenteninduzierten Uveitis wird aufgrund des zeitlichen Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Bisphosphonaten und dem Auftreten der Symptome vermutet und durch die Besserung nach Absetzen des verdächtigten Medikaments bestätigt. Die Bewertung des Kausalzusammenhangs anhand der Naranjo-Kriterien ist nützlich1):
Als Screening-Untersuchungen werden folgende durchgeführt 2):
| Erkrankung | Differenzialdiagnostische Punkte |
|---|---|
| HLA-B27-assoziierte akute anteriore Uveitis | HLA-B27 positiv, Vorgeschichte von Morbus Bechterew/Psoriasis/chronisch-entzündlicher Darmerkrankung |
| ANCA-assoziierte Skleritis (GPA, MPA) | c-ANCA (Anti-PR3-Antikörper) positiv, Hals-Nasen-Ohren-, Lungen- und Nierenbeteiligung |
| Rheumatoide Arthritis-assoziierte Skleritis | RF und Anti-CCP-Antikörper positiv, RA-Anamnese |
| Infektiöse Uveitis | Syphilisserologie, Tuberkulintest, Vorderkammerpunktion (Infektionsmarker) |
| Morbus Behçet | Hypopyon, orale Aphthen, Genitalulzera, Hautsymptome |
Die Grundlage der Diagnose ist die Überprüfung des zeitlichen Zusammenhangs zwischen Bisphosphonatgabe und Augenentzündung (1–7 Tage nach intravenöser Zoledronsäure, bei oralen Medikamenten auf Erstauftreten nach erster Einnahme achten)1). Zum Ausschluss infektiöser und autoimmuner Erkrankungen werden Blutuntersuchungen (CRP, RF, ANCA, HLA-B27) und ein Tuberkulose-Screening durchgeführt2). Bessern sich die Symptome nach Absetzen des verdächtigten Medikaments, spricht dies stark für einen Kausalzusammenhang. Ein Wiederaufflammen bei erneuter Gabe (Rechallenge) bestätigt die Diagnose nahezu, wird aber grundsätzlich nicht durchgeführt, da es zu einem erneuten Aufflammen der Symptome führt.
Das Absetzen des verdächtigten Medikaments (Bisphosphonat) ist die erste Wahl1, 3). Die meisten Fälle bessern sich innerhalb weniger Wochen nach dem Absetzen. Konsultieren Sie den verschreibenden Arzt (Orthopädie, Endokrinologie, Onkologie) und erwägen Sie Alternativen zu Bisphosphonaten, falls eine Osteoporosebehandlung erforderlich ist.
Alternativmedikamente:
Die meisten Fälle klingen ohne Behandlung innerhalb weniger Tage bis Wochen spontan ab, aber zur Abgrenzung von einer Skleritis werden Steroid- und Antibiotika-Augentropfen verabreicht:
Vordere Uveitis
Lokalisierte Skleritis (diffus oder knotig)
Steroide sind die Hauptbehandlung:
Bei fehlendem Ansprechen auf die Lokaltherapie:
Zirkuläre, schwere Skleritis:
Leichte Fälle (Episkleritis, leichte anteriore Uveitis):
Wenn dasselbe Medikament nach Abklingen einer Bisphosphonat-induzierten Augenentzündung erneut verabreicht wird, kann die Augenentzündung wieder aufflammen 5). Auch ein Wechsel zu einer anderen Bisphosphonat-Klasse birgt ein Rezidivrisiko, daher wird empfohlen, Bisphosphonate bei Patienten, die eine Augenentzündung erlitten haben, grundsätzlich nicht fortzusetzen. Wenn eine Fortsetzung der Osteoporosebehandlung erforderlich ist, besprechen Sie mit einem Orthopäden und Endokrinologen den Wechsel zu einem Medikament mit anderem Wirkmechanismus wie Denosumab oder Teriparatid.
An der Bisphosphonat-induzierten Augenentzündung sind mehrere Mechanismen beteiligt.
Bei intravenösen Bisphosphonaten können als Akute-Phase-Reaktion systemische Symptome wie Fieber und Myalgien auftreten, und eine Augenentzündung kann ebenfalls früh nach der Verabreichung auftreten 5, 7). Es wird ein Mechanismus über Immunzellaktivierung und entzündliche Zytokine vermutet, aber im Einzelfall wird die Beurteilung unter Berücksichtigung des zeitlichen Zusammenhangs mit der Medikamentengabe, des Ausschlusses anderer Erkrankungen und der Besserung nach Absetzen getroffen 1).
Die erhöhte Produktion entzündlicher Zytokine (IL-6, TNF-α, IFN-γ) stört die Blut-Augen-Schranke und ermöglicht die intraokulare Infiltration von zirkulierenden Immunkomplexen und Entzündungszellen 3). Auch die direkte Toxizität der Bisphosphonate selbst (bei hoher Konzentration) kann durch Schädigung der vaskulären Endothelzellen beteiligt sein.
Die Ablagerung von Immunkomplexen im Uvea- und Skleragewebe führt über die Komplementaktivierung zu einer lokalen Entzündung. Eine Kreuzreaktion mit Proteoglykan-Antigenen, die Knochen, Uvea und Sklera gemeinsam haben, wird ebenfalls als Hypothese vorgeschlagen.
Skleritis kann idiopathisch isoliert auftreten oder mit systemischen Erkrankungen (Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis), Infektionen oder nach Augenoperationen einhergehen. Der Mechanismus der endogenen Skleritis beinhaltet immunologische Prozesse, und die Bisphosphonat-induzierte Skleritis wird ebenfalls in diesem Rahmen eingeordnet.
In Patientengruppen, die von Bisphosphonaten auf Denosumab (Anti-RANKL-Antikörper) umgestellt wurden, wird seltener über ein Wiederauftreten von Augenentzündungen berichtet. Allerdings sind große prospektive Vergleichsdaten begrenzt, und eine kontinuierliche Überwachung nach dem Wechsel ist erforderlich.
Auch die Kohortenanalyse von Pazianas 2013 unter Verwendung der nationalen Verschreibungsdatenbank untersuchte entzündliche Augenkomplikationen während der Einnahme von Osteoporosemedikamenten10). Zukünftig ist es eine Herausforderung, die Inzidenz in Japan, die Notwendigkeit einer augenärztlichen Basisuntersuchung vor der ersten Gabe und die Risikostratifizierung prospektiv zu validieren.
Bisphosphonate haben zwar Nebenwirkungen, bieten aber für viele Patienten einen Nutzen bei der Frakturprävention. Nach Auftreten einer Augenentzündung ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit (Augenheilkunde, Orthopädie, Endokrinologie, Onkologie) wichtig, um auf eine geeignete alternative Therapie umzusteigen.
