Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine autosomal-rezessive autoinflammatorische Erkrankung, die durch Mutationen im MEFV-Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 (16p13.3) verursacht wird. Sie ist gekennzeichnet durch wiederkehrende Fieberschübe und Serositis (Peritonitis, Pleuritis, Synovitis). Sie tritt häufig bei Bevölkerungsgruppen rund um das Mittelmeer auf: Türken, Armenier, Araber und nicht-aschkenasische Juden.
Die Augensymptome des familiären Mittelmeerfiebers sind seltener als bei anderen autoinflammatorischen Syndromen. Neuere Berichte haben jedoch fast alle wichtigen Kategorien von Augenentzündungen bei FMF dokumentiert [3]. Yazici et al. berichteten über 6 FMF-Patienten mit Augenentzündung in einem tertiären Versorgungszentrum. Hintere Uveitis und vordere Uveitis machten jeweils ein Drittel der Fälle aus, der Rest waren hintere Skleritis und Episkleritis [2].
Colchicin ist die Säule der Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers und reduziert die Häufigkeit und Intensität der Anfälle drastisch [1]. Bei Patienten mit Colchicin-Resistenz oder schlechter Compliance besteht jedoch weiterhin das Risiko einer anhaltenden Entzündung und einer AA-Amyloidose.
QBei welchen Menschen tritt das familiäre Mittelmeerfieber häufiger auf?
A
Es tritt häufig bei Bevölkerungsgruppen rund um das Mittelmeer auf, wie Türken, Armeniern, Arabern und nicht-aschkenasischen Juden. In einigen Gemeinschaften liegt die Trägerrate von MEFV-Mutationen bei über 1 von 5 Personen. Durch Migration hat es sich weltweit verbreitet.
Die Augenmanifestationen des familiären Mittelmeerfiebers betreffen mehrere anatomische Strukturen. Sie spiegeln das Zusammenspiel von Autoentzündung, Gefäßfunktionsstörung und AA-Amyloidablagerung wider.
Vorderabschnittserkrankung
Episkleritis : fächerförmige Rötung und leichte Beschwerden. Tritt bei Entzündungsschüben auf.
Skleritis : tiefer, anhaltender Schmerz. Diffuse oder knotige Entzündung.
Vordere Uveitis : Zellen und Flare in der Vorderkammer, Photophobie. Sowohl granulomatöse als auch nicht-granulomatöse Muster wurden berichtet.
Hintere Augenabschnittsläsionen
Hintere Uveitis: Entzündung der Aderhaut und Netzhaut. Mögliche Sehverschlechterung durch Makulaläsion.
QZu welchem Zeitpunkt treten die Augensymptome des familiären Mittelmeerfiebers am häufigsten auf?
A
Sie treten häufig in Phasen systemischer Entzündungsaktivität oder bei unzureichender Wirkung von Colchicin auf. Eine Episkleritis tritt bei Entzündungsschüben auf, während hintere Augenabschnittsläsionen häufiger bei schlecht kontrollierten chronischen Fällen vorkommen.
Die Augensymptome des familiären Mittelmeerfiebers beruhen auf einer Überaktivierung des Pyrin-Inflammasoms infolge von MEFV-Genmutationen. Die drei wichtigsten pathogenetischen Mechanismen sind die folgenden.
Systemische Vaskulitis/endotheliale Dysfunktion: Befällt die Gefäße der Episklera, Netzhaut und Aderhaut und verursacht Episkleritis und Netzhautvaskulitis.
Autoinflammatorische Läsionen der Uvea: Lösen eine anteriore, intermediäre oder posteriore Uveitis und posteriore Skleritis aus.
AA-Amyloidablagerung: Amyloidansammlung in Bindehaut, Augenlidern, Tränendrüsen und Trabekelwerk führt zu strukturellen Veränderungen wie trockenem Auge, Ptosis und sekundärem Glaukom.
Die wichtigsten Faktoren, die das Risiko von Augenläsionen erhöhen, sind die folgenden.
Homozygotie für eine Hochrisiko-MEFV-Mutation (z. B. M694V/M694V): Verbunden mit schwerem Phänotyp, häufigen Attacken und erhöhtem Amyloidoserisiko.
Colchicin-resistente oder anhaltende systemische Entzündung: Zeigt an, dass die IL-1-getriebene Autoentzündung nicht kontrolliert ist.
Gesicherte AA-Amyloidose : Prädisposition für vaskuläre und periorbitale Amyloidablagerungen sowie systemische Hypertonie.
Lange Krankheitsdauer: Die kumulative Entzündungslast erhöht die Gewebeschädigung.
Chronische subklinische Entzündung mit Beginn im Kindesalter: verbunden mit mikrostrukturellen Veränderungen der Netzhaut und Aderhaut, die mittels OCT nachweisbar sind.
Die Diagnose von Augensymptomen im Zusammenhang mit dem familiären Mittelmeerfieber basiert auf einer gründlichen augenärztlichen Untersuchung unter Berücksichtigung der Vorgeschichte der systemischen Erkrankung. Die Augenbefunde zeigen oft kein spezifisches Muster für das familiäre Mittelmeerfieber, daher ist die Differentialdiagnose wichtig.
Spaltlampenmikroskopie: Überprüfung auf Zellen und Flare in der Vorderkammer, Ablagerungen auf der Hornhautrückfläche und hintere Synechien der Iris. Bei Episkleritis oder Skleritis werden das Rötungsmuster und die Tiefe beurteilt.
Fundusuntersuchung: Überprüfung auf Aderhautläsionen, perivaskuläre Scheiden, Blutungen und Papillenödem im Zusammenhang mit posteriorer Uveitis oder retinaler Vaskulitis.
Fluoreszenzangiographie (FA): Bei retinaler Vaskulitis zeigt sich eine Leckage von Fluoreszenz aus der Gefäßwand. Sie ist auch zur Beurteilung eines retinalen Venenverschlusses nützlich.
Optische Kohärenztomographie (OCT): Erkennt ein Makulaödem (intraretinale zystische Räume, diffuse Verdickung). Die Enhanced Depth Imaging OCT (EDI-OCT) kann auch bei klinisch inaktiven Patienten eine Aderhautverdickung und mikrostrukturelle Veränderungen nachweisen [5].
B-Bild-Sonographie: Wird bei Verdacht auf hintere Skleritis durchgeführt. Suche nach dem T-Zeichen (Flüssigkeitsansammlung zwischen Sklera und Optikusscheide).
Systemische Untersuchungen und Differenzialdiagnose
Die Bestätigung von MEFV-Genmutationen und die Überwachung von Akute-Phase-Proteinen wie CRP und SAA (Serum-Amyloid A) sind die Säulen der systemischen Krankheitsbewertung.
Da die Augensymptome des familiären Mittelmeerfiebers unspezifisch sind, ist eine Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen erforderlich.
Morbus Behçet: Akute rezidivierende Uveitis mit oralen und genitalen Ulzera. Gekennzeichnet durch Hypopyon und farnkrautartige Fluoreszein-Leckage in der Fluoreszenzangiographie. HLA-B51 ist in etwa 50 % der Fälle positiv.
Sarkoidose: Granulomatöse Befunde wie speckartige Hornhautendothelbeschläge, Kammerwinkelknötchen und schneeballartige Glaskörpertrübungen. Erhöhtes ACE und bilaterale hiläre Lymphadenopathie sind richtungsweisend.
HLA-B27-assoziierte Uveitis: Akute rezidivierende anteriore Uveitis. Assoziiert mit Morbus Bechterew und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.
Die Behandlung von Augenkomplikationen des familiären Mittelmeerfiebers basiert auf zwei Säulen: der Kontrolle der systemischen Entzündung und der lokalen entzündungshemmenden Behandlung des Auges.
Colchicin ist das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers, mit dem Ziel, Anfälle zu verhindern und das Fortschreiten der Amyloidose zu hemmen. Die übliche Dosis beträgt 0,5–1,5 mg/Tag (meist 1 mg/Tag) als Dauertherapie. Eine angemessene Kontrolle der systemischen Entzündung durch Colchicin ist für die Prävention von Augenkomplikationen am wichtigsten.
Wenn Colchicin allein nicht ausreichend wirkt, werden IL-1-Inhibitoren in Betracht gezogen. Diese Behandlung zielt direkt auf die übermäßige Freisetzung von IL-1β ab, die im Zentrum der Pathogenese des familiären Mittelmeerfiebers steht.
Je nach den entzündlichen Augenbefunden werden die folgenden lokalen Behandlungen entsprechend durchgeführt. Die Behandlungsprinzipien entsprechen denen anderer nichtinfektiöser Uveitiden.
Steroid-Augentropfen: Anwendung bei Entzündung des vorderen Augenabschnitts. Die Dosierung wird je nach Entzündungsgrad 1- bis 8-mal täglich angepasst und mit Abklingen der Entzündung reduziert. Auf einen Anstieg des Augeninnendrucks als Nebenwirkung achten.
Mydriatika-Augentropfen: Zur Vorbeugung von hinteren Synechien der Iris. Solange Entzündungszellen in der Vorderkammer sichtbar sind, ein Mydriatikum wie Tropicamid verwenden.
Lokale Steroidinjektion: Bei starker Entzündung des hinteren Augenabschnitts eine subtenonale Injektion von Triamcinolonacetonid im hinteren Bereich erwägen.
Vitrektomie: kann bei epiretinaler Membran oder Glaskörperblutung erforderlich sein.
Sekundäres Glaukom: Bei erhöhtem Augeninnendruck durch hintere Synechien oder Amyloidablagerungen erfolgt eine medikamentöse Therapie (Betablocker-Augentropfen, Carboanhydrasehemmer) oder eine operative Therapie (Trabekulektomie usw.).
Komplizierte Katarakt: Bei Katarakt infolge chronischer Entzündung oder Steroidgebrauch wird nach ausreichendem Abklingen der Entzündung eine Operation in Betracht gezogen.
QVerhindert die Einnahme von Colchicin das Auftreten von Augensymptomen?
A
Colchicin reduziert die Anfallshäufigkeit drastisch, garantiert jedoch keine vollständige Prävention. Bei Colchicin-resistenten Patienten oder solchen mit schlechter Compliance können extraartikuläre Komplikationen einschließlich Augensymptomen auftreten. Die Fortsetzung regelmäßiger augenärztlicher Untersuchungen ist wichtig.
Das familiäre Mittelmeerfieber ist ein Zustand, bei dem die Aktivierungsschwelle des Pyrin-Inflammasoms aufgrund pathogener Mutationen im MEFV-Gen herabgesetzt ist. Pyrin ist ein zytoplasmatisches Protein, das hauptsächlich in myeloischen Zellen exprimiert wird und als Reaktion auf Veränderungen der Rho-GTPase-Signalgebung das Inflammasom aufbaut.
Aktiviertes Pyrin rekrutiert ASC und Caspase-1. Caspase-1 spaltet Pro-IL-1β und Pro-IL-18 in ihre aktiven Formen und löst über Gasdermin D die Pyroptose (inflammatorischen Zelltod) aus. Pathogene MEFV-Mutationen (M694V, M680I, V726A, M694I usw.) senken diese Aktivierungsschwelle. Infolgedessen führen selbst normalerweise harmlose Reize zu einer übermäßigen IL-1β-Freisetzung und Entzündungsanfällen.
Der Mechanismus der Entzündung im Augengewebe wird wie folgt zusammengefasst.
Vaskulitis und endotheliale Dysfunktion: Die übermäßige Freisetzung von Zytokinen, insbesondere IL-1β, schädigt das Gefäßendothel. Die Entzündung betrifft die Gefäße der Episklera, Netzhaut und Aderhaut und verursacht Episkleritis, Netzhautvaskulitis und okklusive Mikroangiopathie.
Direkte Autoentzündung der Uvea: Die Überaktivierung des angeborenen Immunsystems löst eine Entzündung im Uveagewebe aus. Läsionen können in allen Bereichen auftreten, von der Vorderkammer bis zur Panuveitis.
AA-Amyloidablagerung: Anhaltende Entzündung steigert die Produktion von Serum-Amyloid A (SAA). SAA-abgeleitete Amyloidfibrillen lagern sich in der Bindehaut, den Augenlidern, den Tränendrüsen, dem Trabekelwerk und den Netzhautgefäßen ab und verursachen strukturelle und vaskuläre Schäden. M694V-Homozygote und bestimmte SAA1-Genotypen erhöhen das Amyloidoserisiko erheblich.
Bei Monozyten von Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber induziert allein die Dephosphorylierung von Pyrin die Inflammasomaktivierung. Bei gesunden Personen tritt diese Reaktion nicht auf. Diese grundlegende Erkenntnis unterstützt die zentrale pathogenetische Rolle von IL-1β.
QWie wirkt sich Amyloidose auf die Augen aus?
A
Durch anhaltende systemische Entzündung produzierte SAA-abgeleitete Amyloidfibrillen lagern sich ab und schädigen die Bindehaut (wachsartige Ablagerungen, Blutungen), die Augenlider (Knötchen, Ptosis), die Tränendrüsen (Tränenmangel), das Trabekelwerk (erhöhter Augeninnendruck, sekundäres Glaukom) und die Netzhautgefäße (Wandverdickung, Ischämie). Siehe auch den Abschnitt «Ursachen und Risikofaktoren» für Details.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
In einer Studie an Kindern mit familiärem Mittelmeerfieber in klinisch inaktiver Phase wurden mittels EDI-OCT eine Aderhautverdickung und mikrostrukturelle Veränderungen festgestellt [5]. Diese Befunde deuten darauf hin, dass eine chronische subklinische Entzündung das Augengewebe bereits früh im Krankheitsverlauf beeinträchtigen könnte. Ob der choroidale Vaskularitätsindex als früher Biomarker für Augenläsionen beim familiären Mittelmeerfieber dienen kann, bleibt zukünftigen Untersuchungen vorbehalten.
Die Wirksamkeit von IL-1-Inhibitoren (wie Anakinra und Canakinumab) bei colchicinresistentem familiärem Mittelmeerfieber wurde berichtet [3]. Ob diese Medikamente auch zur Vorbeugung oder Behandlung von Augenentzündungen wirksam sind, erfordert die Sammlung weiterer klinischer Daten. Für nichtinfektiöse Uveitis im Allgemeinen hat Adalimumab (Anti-TNF-α-Antikörper) eine steroidsparende Wirkung gezeigt, und seine Anwendung bei Uveitis im Zusammenhang mit familiärem Mittelmeerfieber ist erwägenswert.
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Yazici A, Ozdal P, Yuksekkaya P, Elgin U, Teke MY, Sari E. Ophthalmic manifestations in familial Mediterranean fever: a case series of 6 patients. Eur J Ophthalmol. 2014;24(4):593-598. PMID: 24338581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24338581/
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Mansour AM, Khatib L, Mansour HA. Posterior Scleritis in Familial Mediterranean Fever. Case Rep Ophthalmol. 2019;10(1):134-139. PMID: 32231554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231554/
Gundogan FC, Akay F, Uzun S, Ozge G, Toyran S, Genç H. Choroidal Thickness Changes in the Acute Attack Period in Patients with Familial Mediterranean Fever. Ophthalmologica. 2016;235(2):72-77. PMID: 26637112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637112/
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