Ailesel Akdeniz Ateşi (Familial Mediterranean Fever; FMF), 16. kromozomun kısa kolunda (16p13.3) yer alan MEFV genindeki mutasyonlardan kaynaklanan otozomal resesif bir otoinflamatuvar hastalıktır. Ateş ve periton, plevra, sinovyum gibi seröz zarların tekrarlayan iltihabı (serozit) ile karakterizedir. Türkler, Ermeniler, Araplar ve Aşkenaz olmayan Yahudiler gibi Akdeniz kıyısı popülasyonlarında sık görülür.
Ailesel Akdeniz Ateşi’nin göz bulguları diğer otoinflamatuvar sendromlara göre daha az sıklıkta görülür. Ancak son yıllardaki raporlarda, hemen hemen tüm majör oküler inflamasyon kategorileri Ailesel Akdeniz Ateşi’nde kaydedilmiştir [3]. Yazici ve arkadaşları, üçüncü basamak bir sağlık kuruluşunda oküler inflamasyonu olan 6 Ailesel Akdeniz Ateşi hastasını bildirmiştir. Posterior üveit ve anterior üveit üçte birer oranında görülürken, geri kalanını posterior sklerit ve episklerit oluşturmuştur [2].
Kolşisin, Ailesel Akdeniz Ateşi tedavisinin temelini oluşturur ve atakların sıklığını ve şiddetini önemli ölçüde azaltır [1]. Ancak kolşisine dirençli veya tedaviye uyumu zayıf olan hastalarda, devam eden inflamasyon ve AA amiloidoz riski devam eder.
QAilesel Akdeniz Ateşi hangi popülasyonlarda daha sık görülür?
A
Türkler, Ermeniler, Araplar ve Aşkenaz olmayan Yahudiler gibi Akdeniz kıyısındaki topluluklarda sık görülür. Bazı topluluklarda MEFV mutasyon taşıyıcılık oranı 5 kişide 1’i aşar. Göç nedeniyle dünya çapında yayılmıştır.
Ailesel Akdeniz ateşinde göz tutulumu birden fazla anatomik bölgeyi etkiler. Otoinflamasyon, vasküler disfonksiyon ve AA amiloid birikiminin etkileşimini yansıtır.
Ön segment bulguları
Episklerit: Yelpaze şeklinde kızarıklık ve hafif rahatsızlık. İnflamasyon alevlenmelerinde ortaya çıkar.
Sklerit: Derin, sürekli ağrı. Yaygın veya nodüler inflamasyon gösterir.
Ön üveit: Ön kamarada hücre ve flare, fotofobi. Granülomatöz ve non-granülomatöz her iki patern de bildirilmiştir.
Arka segment bulguları
Arka üveit: Koroid ve retina iltihabı. Makula tutulumuna bağlı görme azalması olabilir.
Arka sklerit: Koroid kıvrımları ve seröz retina dekolmanı ile seyreder. Ultrasonografide T işareti görülebilir [4].
Retina vasküliti: Damar çevresinde kılıflanma, floresein anjiyografide sızıntı gösterir.
Başlıca göz komplikasyonları ve bunların oluştuğu bölgeler aşağıda gösterilmiştir.
QAilevi Akdeniz ateşinin göz belirtileri hangi zamanlarda ortaya çıkmaya yatkındır?
A
Sistemik inflamasyonun aktif dönemlerinde veya kolşisinin yetersiz kaldığı zamanlarda ortaya çıkma eğilimindedir. Episklerit inflamasyon alevlenmeleriyle ilişkiliyken, arka segment bulguları kontrolsüz kronik vakalarda daha sık görülür.
Ailesel Akdeniz ateşinin göz bulguları, MEFV gen mutasyonuna bağlı pirin inflamazomunun aşırı aktivasyonuna dayanır. Başlıca patojenik mekanizmalar şunlardır:
Sistemik vaskülit ve endotel disfonksiyonu: Episklera, retina ve koroid damarlarını etkileyerek episklerit ve retinal vaskülite neden olur.
Üveanın kendi kendini iltihaplandıran lezyonları: Ön, orta ve arka üveit ile arka skleriti tetikler.
AA amiloid birikimi: Konjonktiva, göz kapağı, lakrimal bez ve trabeküler ağ gibi yapılarda amiloid birikimi, kuru göz, pitozis ve sekonder glokom gibi yapısal değişikliklere yol açar.
Göz tutulumu riskini artıran başlıca faktörler şunlardır:
Yüksek riskli MEFV mutasyonlarının homozigotluğu (örn. M694V/M694V): Şiddetli fenotip, sık ataklar ve artmış amiloidoz riski ile ilişkilidir.
Kolşisin direnci veya kalıcı sistemik inflamasyon: IL-1 kaynaklı otoinflamasyonun kontrol edilmediğini gösterir.
Doğrulanmış AA amiloidozu: Damar ve göz çevresinde amiloid birikimi ile sistemik hipertansiyona yatkınlık oluşturur.
Uzun hastalık süresi: Kümülatif inflamasyon yükü doku hasarını artırır.
Çocukluk çağı başlangıçlı kronik subklinik inflamasyon: OCT ile saptanabilen retina ve koroid mikroyapısal değişiklikleri ile ilişkilidir.
Ailesel Akdeniz ateşine bağlı göz semptomlarının tanısı, sistemik hastalık öyküsü dikkate alınarak yapılan detaylı oftalmolojik incelemeye dayanır. Göz bulguları tek başına ailesel Akdeniz ateşine özgü bir patern göstermeyebilir, bu nedenle ayırıcı tanı önemlidir.
Yarık lamba biyomikroskopisi: Ön kamarada hücre/flare, kornea endotelinde çökeltiler ve iris arka yapışıklıklarının varlığı kontrol edilir. Episklerit/skleritte kızarıklık paterni ve derinliği değerlendirilir.
Fundus muayenesi: Arka üveit ve retinal vaskülite bağlı koroid lezyonları, perivasküler kılıflanma, kanama ve papil ödemi varlığını kontrol eder.
Floresein anjiyografi (FA): Retinal vaskülitte damar duvarından floresan sızıntısı görülür. Retinal ven tıkanıklığının değerlendirilmesinde de faydalıdır.
Optik koherens tomografi (OCT): Makula ödemini (retina içi kistik boşluklar, diffüz kalınlaşma) tespit eder. Derinlik artırılmış OCT (EDI-OCT) ile klinik olarak sessiz dönemdeki hastalarda bile koroid kalınlaşması ve mikro yapısal değişiklikler saptanabilir [5].
B-mod ultrasonografi: Arka sklerit şüphesinde uygulanır. T işareti (sklera ile optik sinir kılıfı arasında sıvı birikimi bulgusu) kontrol edilir.
MEFV gen mutasyonunun doğrulanması ve CRP, SAA (serum amiloid A) gibi akut faz reaktanlarının izlenmesi sistemik hastalık değerlendirmesinin temelini oluşturur.
Ailesel Akdeniz ateşinin göz bulguları nonspesifik olduğundan aşağıdaki hastalıklarla ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Behçet hastalığı: Oral ve genital ülserlerle birlikte akut tekrarlayan üveit. Hipopiyon ve floresein anjiyografide eğrelti otu benzeri sızıntı karakteristiktir. HLA-B51 yaklaşık %50 oranında pozitiftir.
Sarkoidoz: domuz yağı benzeri korneal çökeltiler, açı nodülleri, kartopu benzeri vitreus bulanıklığı gibi granülomatöz bulgular. Yüksek ACE ve bilateral hiler lenfadenopati referans bulgulardır.
HLA-B27 ilişkili üveit: Akut tekrarlayan ön üveit. Ankilozan spondilit ve inflamatuvar bağırsak hastalığı ile birliktelik gösterir.
Ailesel Akdeniz ateşinin göz komplikasyonlarına yönelik tedavi, sistemik inflamasyonun kontrolü ve lokal göz antiinflamatuar tedavisi olmak üzere iki ana sütuna dayanır.
Ailesel Akdeniz ateşi tedavisinde ilk tercih edilen ilaçtır ve atakların önlenmesi ile amiloidoz ilerlemesinin baskılanmasını amaçlar. Genellikle 0,5-1,5 mg/gün (çoğunlukla 1 mg/gün) sürekli olarak uygulanır. Kolşisin ile sistemik inflamasyonun uygun şekilde kontrol edilmesi, göz komplikasyonlarının gelişimini önlemede en önemli faktördür.
Kolşisin tek başına yeterli etki sağlamadığında IL-1 inhibitörleri düşünülür. Ailesel Akdeniz ateşinin patogenezinin merkezinde yer alan aşırı IL-1β salınımını doğrudan hedef alan bir tedavidir.
Gözdeki inflamasyon bulgularına göre aşağıdaki lokal tedaviler uygun şekilde uygulanır. Tedavi prensipleri diğer non-enfeksiyöz üveitlerle aynıdır.
Steroid göz damlası: Ön segment inflamasyonunda kullanılır. İnflamasyonun derecesine göre günde 1-8 kez ayarlanır ve inflamasyon azaldıkça doz azaltılır. Yan etki olarak göz içi basıncı artışına dikkat edilmelidir.
Sikloplejik göz damlası: İris arka yapışıklıklarını önlemek amaçlıdır. Ön kamarada inflamatuar hücreler görüldüğü sürece tropikamid gibi sikloplejik ilaçlar kullanılır.
Lokal steroid enjeksiyonu: Arka segment inflamasyonu şiddetli ise, triamsinolon asetonidin posterior Tenon kapsülü altına enjeksiyonu düşünülür.
Vitrektomi: Premaküler membran veya vitreus hemorajisi durumlarında gerekli olabilir.
Sekonder glokom: Arka sineşi veya amiloid birikimine bağlı göz içi basıncı yükselmesinde, ilaç tedavisi (beta bloker damla, karbonik anhidraz inhibitörü) veya cerrahi tedavi (trabekülektomi vb.) uygulanır.
Komplike katarakt: Kronik inflamasyon veya steroid kullanımına bağlı gelişen kataraktlarda, inflamasyonun yeterince gerilemesinden sonra cerrahi düşünülür.
QKolşisin alıyorsam göz belirtileri ortaya çıkmaz mı?
A
Kolşisin atak sıklığını önemli ölçüde azaltır, ancak tam korumayı garanti etmez. Kolşisine dirençli hastalarda veya tedaviye uyumu zayıf olanlarda göz belirtileri dahil eklem dışı komplikasyonlar gelişebilir. Düzenli göz muayenelerine devam edilmesi önemlidir.
Ailesel Akdeniz ateşi, MEFV genindeki patojenik mutasyonlar nedeniyle pirin inflamazom aktivasyon eşiğinin düşmesi durumudur. Pirin, başlıca miyeloid hücrelerde eksprese edilen bir sitoplazmik proteindir ve Rho GTPaz sinyalindeki değişikliklere yanıt olarak inflamazomu oluşturur.
Aktive edilmiş pirin, ASC ve kaspaz-1’i toplar. Kaspaz-1, pro-IL-1β ve pro-IL-18’i aktif formlarına keser ve gazdermin D aracılığıyla piroptozis (inflamatuar hücre ölümü) tetikler. Patojenik MEFV mutasyonları (M694V, M680I, V726A, M694I gibi) bu aktivasyon eşiğini düşürür. Sonuç olarak, normalde zararsız olan uyaranlar bile aşırı IL-1β salınımına ve inflamasyon ataklarına yol açar.
Göz dokusundaki inflamasyon mekanizması aşağıdaki gibi özetlenir.
Vaskülit ve endotel disfonksiyonu: IL-1β merkezli aşırı sitokin salınımı vasküler endoteli hasara uğratır. Episklera, retina ve koroid damarlarında inflamasyon oluşur ve episklerit, retinal vaskülit ve obstrüktif mikroanjiyopatiye neden olur.
Üveanın doğrudan otoinflamasyonu: Doğal bağışıklığın aşırı aktivasyonu, üvea dokusunda inflamasyonu tetikler. Ön üveitten panüveite kadar herhangi bir bölgede lezyon oluşabilir.
AA amiloid birikimi: Sürekli inflamasyon, serum amiloid A (SAA) üretimini artırır. SAA kaynaklı amiloid fibrilleri konjonktiva, göz kapağı, lakrimal bez, trabeküler ağ ve retina damarlarında birikerek yapısal ve vasküler hasara yol açar. M694V homozigotluğu ve belirli SAA1 genotipleri amiloidoz riskini önemli ölçüde artırır.
Ailevi Akdeniz ateşi hastalarının monositlerinde, yalnızca pirin defosforilasyonu inflamazom aktivasyonunu tetikler. Sağlıklı bireylerde bu yanıt oluşmaz. Bu temel bulgu, IL-1β’nın merkezi patojenik rolünü desteklemektedir.
QAmiloidoz gözü nasıl etkiler?
A
Sürekli sistemik inflamasyon sonucu üretilen SAA kaynaklı amiloid fibrilleri, konjonktiva (mumsu birikimler, kanama), göz kapağı (nodüller, pitozis), lakrimal bez (gözyaşı azalması), trabeküler ağ (göz içi basıncı artışı, sekonder glokom) ve retina damarlarında (duvar kalınlaşması, iskemi) birikerek hasara yol açar. Ayrıntılı bilgi için “Nedenler ve Risk Faktörleri” bölümüne bakınız.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Klinik olarak remisyonda olan ailevi Akdeniz ateşli çocuklarda yapılan bir çalışmada, EDI-OCT ile koroid kalınlaşması ve mikroyapısal değişiklikler tespit edilmiştir [5]. Bu bulgular, kronik subklinik inflamasyonun hastalığın erken dönemlerinden itibaren oküler dokuları etkileyebileceğini düşündürmektedir. Koroid vaskülarite indeksinin ailevi Akdeniz ateşinde oküler hastalık için erken bir biyobelirteç olup olamayacağı konusunda gelecekteki çalışmalar beklenmektedir.
Kolşisin dirençli ailevi Akdeniz ateşinde IL-1 inhibitörlerinin (anakinra, kanakinumab gibi) etkinliği bildirilmiştir [3]. Bu ilaçların oküler inflamasyonun önlenmesi veya tedavisinde de etkili olup olmadığı konusunda gelecekteki klinik verilerin birikmesi gerekmektedir. Non-enfeksiyöz üveit genelinde adalimumabın (anti-TNF-α antikoru) steroid azaltıcı etkisi gösterilmiş olup, ailevi Akdeniz ateşi ile ilişkili üveitte uygulanması da değerlendirilmeye değerdir.
Petrushkin H, Stanford M, Fortune F, Jawad AS. Clinical Review: Familial Mediterranean Fever-An Overview of Pathogenesis, Symptoms, Ocular Manifestations, and Treatment. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(4):422-430. PMID: 25760918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25760918/
Yazici A, Ozdal P, Yuksekkaya P, Elgin U, Teke MY, Sari E. Ophthalmic manifestations in familial Mediterranean fever: a case series of 6 patients. Eur J Ophthalmol. 2014;24(4):593-598. PMID: 24338581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24338581/
Fonollosa A, Carreño E, Vitale A, et al. Update on ocular manifestations of the main monogenic and polygenic autoinflammatory diseases. Front Ophthalmol (Lausanne). 2024;4:1337329. PMID: 38984133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38984133/
Mansour AM, Khatib L, Mansour HA. Posterior Scleritis in Familial Mediterranean Fever. Case Rep Ophthalmol. 2019;10(1):134-139. PMID: 32231554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231554/
Gundogan FC, Akay F, Uzun S, Ozge G, Toyran S, Genç H. Choroidal Thickness Changes in the Acute Attack Period in Patients with Familial Mediterranean Fever. Ophthalmologica. 2016;235(2):72-77. PMID: 26637112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637112/
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
