가족성 지중해열의 안구 증상

한눈에 보는 포인트

가족성 지중해열(FMF)은 MEFV 유전자 변이에 의한 단일유전자 자가염증성 질환입니다.
안구 증상은 비교적 드물지만, 상공막염, 포도막염, 후부 공막염, 망막 혈관염 등 다양한 병변이 보고되었습니다.
중증 유전자형(M694V 동형접합체 등)이나 콜히친 저항성 예에서 안구 합병증 위험이 높습니다.
콜히친을 통한 전신 염증 조절이 안구 합병증 예방에 가장 중요합니다.
장기 이환 사례에서 혈청 아밀로이드 A 관련 아밀로이드증이 동반된 경우, 결막 및 눈꺼풀의 아밀로이드 침착과 이차성 녹내장이 발생할 수 있습니다.
조기 안과 진료와 전신 치료 최적화를 통해 시력 예후 개선을 기대할 수 있습니다.

1. 가족성 지중해열의 안구 증상

가족성 지중해열(Familial Mediterranean Fever; FMF)은 16번 염색체 단완(16p13.3)에 위치한 MEFV 유전자의 돌연변이로 인한 상염색체 열성 자가염증성 질환입니다. 발열과 복막, 흉막, 활막 등의 장막염이 반복됩니다. 터키인, 아르메니아인, 아랍인, 비아슈케나지 유대인 등 지중해 연안 인구에서 흔합니다.

가족성 지중해열의 안구 증상은 다른 자가염증성 증후군에 비해 빈도가 낮습니다. 그러나 최근 보고에 따르면, 거의 모든 주요 안구 염증 범주가 FMF에서 기록되었습니다[3]. Yazici 등은 3차 의료기관에서 안구 염증을 동반한 FMF 환자 6예를 보고했습니다. 후포도막염과 전포도막염이 각각 3분의 1을 차지했으며, 나머지는 후공막염 및 상공막염이었습니다[2].

콜히친은 가족성 지중해열 치료의 근간이며, 발작의 빈도와 강도를 극적으로 감소시킵니다[1]. 그러나 콜히친 저항성이나 순응도가 낮은 환자에서는 지속적인 염증과 AA 아밀로이드증의 위험이 남아 있습니다.

Q 가족성 지중해열은 어떤 사람들에게 흔한 질환인가요?

터키인, 아르메니아인, 아랍인, 비아슈케나지 유대인 등 지중해 연안 인구에 흔합니다. 일부 지역사회에서는 MEFV 변이 보인자율이 5명 중 1명을 넘습니다. 이주로 인해 전 세계로 분포가 확대되었습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

가족성 지중해열의 안구 증상은 병변 부위에 따라 다양합니다.

안통 및 충혈: 상공막염 및 전방 포도막염에서 나타납니다. 공막염에서는 깊고 지속적인 통증을 동반합니다.
눈부심: 전방 포도막염에 동반되어 나타납니다.
비문증 및 시야 흐림: 중간부 및 후방 포도막염에서 유리체 혼탁을 반영하여 발생합니다.
시력 저하: 후방 포도막염, 망막 혈관염, 황반 부종, 시신경염에서 두드러집니다.
작열감 및 이물감: 안구건조증 증상으로 나타납니다. 눈물샘의 아밀로이드 침착이나 만성 염증에 기인합니다.
일과성 암흑감 및 복시: 유두 부종이나 뇌신경 마비에 동반되는 증상입니다.

임상 소견

가족성 지중해열에서의 안구 병변은 여러 해부학적 부위에 걸쳐 나타나며, 자가염증, 혈관 기능 장애, AA 아밀로이드 침착의 상호작용을 반영합니다.

전안부 병변

상공막염: 부채꼴 충혈과 경미한 불편감. 염증 발작 시 나타납니다.

공막염: 깊고 지속적인 통증. 미만성 또는 결절성 염증을 보입니다.

전방 포도막염: 전방 내 세포와 플레어, 눈부심. 육아종성 및 비육아종성 패턴이 모두 보고되었습니다.

후안부 병변

후포도막염: 맥락막 및 망막의 염증. 황반 병변으로 인한 시력 저하 가능성.

후공막염: 맥락막 주름 및 장액성 망막박리를 나타냄. 초음파 검사에서 T-징후가 관찰될 수 있음 [4].

망막혈관염: 혈관 주위 초상 형성, 형광안저조영술에서 누출을 보임.

주요 안 합병증과 그 발생 부위의 대응을 아래에 제시합니다.

부위	주요 병변	임상적 특징
전안부	상공막염/전방포도막염	염증 플레어와 일치
후안부	후방포도막염/후공막염	중증 예에 많음
망막 혈관	혈관염, 정맥 폐쇄	내피 기능 장애 관련

Q 가족성 지중해열의 안구 증상은 언제 발생하기 쉬운가?

전신 염증의 활동기나 콜히친 효과가 불충분한 시기에 일치하여 나타나기 쉽다. 상공막염은 염증 플레어에 동반되고, 후안부 병변은 조절이 불량한 만성 예에 많다.

3. 원인과 위험 요인

가족성 지중해열의 안구 증상은 MEFV 유전자 돌연변이로 인한 피린 인플라마좀의 과도한 활성화에 기반합니다. 주요 발병 기전은 다음과 같은 세 가지입니다.

전신 혈관염/혈관 내피 기능 장애: 공막상층, 망막, 맥락막의 혈관을 침범하여 상공막염 및 망막 혈관염을 유발합니다.
포도막의 자가염증성 병변: 전방, 중간, 후방 포도막염 또는 후방 공막염을 유발합니다.
AA 아밀로이드 침착: 결막, 눈꺼풀, 눈물샘, 섬유주 등에 아밀로이드가 축적되어 안구건조증, 안검하수, 이차성 녹내장 등의 구조적 변화를 초래합니다.

안구 병변의 위험을 증가시키는 주요 요인은 다음과 같습니다.

고위험 MEFV 돌연변이의 동형접합체(예: M694V/M694V): 중증 표현형, 빈번한 발작, 아밀로이드증 위험 증가와 관련됩니다.
콜히친 저항성 또는 지속적인 전신 염증: IL-1 구동 자가염증이 조절되지 않음을 나타냅니다.
확진된 AA 아밀로이드증: 혈관 및 안구 주위 아밀로이드 침착과 전신 고혈압의 소인이 됩니다.
긴 유병 기간: 누적된 염증 부하가 조직 손상을 증가시킵니다.
소아기 발병 만성 무증상 염증: OCT로 검출 가능한 망막 및 맥락막 미세 구조 변화와 관련됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

가족성 지중해열에 동반된 안구 증상의 진단은 전신 질환의 병력을 고려한 안과적 정밀 검사가 기본입니다. 안구 소견만으로는 가족성 지중해열 특이적인 패턴을 보이지 않는 경우가 많아 감별 진단이 중요합니다.

안과 검사

세극등 현미경 검사: 전방 내 세포 및 플레어, 각막 후면 침착물, 홍채 후유착 유무를 확인합니다. 상공막염 및 공막염에서는 충혈의 패턴과 깊이를 평가합니다.
안저검사: 후포도막염이나 망막혈관염에 동반된 맥락막 병변, 혈관초, 출혈, 유두부종의 유무를 확인합니다.
형광안저혈관조영술(FA): 망막혈관염에서 혈관벽의 형광 누출을 관찰합니다. 망막정맥폐쇄 평가에도 유용합니다.
광간섭단층촬영(OCT): 황반부종(망막 내 낭포성 공간, 미만성 비후)을 검출합니다. 심부강조OCT(EDI-OCT)는 임상적으로 안정기인 환자에서도 맥락막 비후와 미세구조 변화를 검출할 수 있습니다[5].
B모드 초음파검사: 후부공막염이 의심될 때 시행합니다. T징후(공막과 시신경초 사이의 액체 저류 소견)를 확인합니다.

전신 검사와 감별

MEFV 유전자 변이 확인과 CRP, SAA(혈청 아밀로이드 A) 등 급성기 반응 물질의 모니터링이 전신 질환 평가의 핵심입니다.

가족성 지중해열의 안구 증상은 비특이적이므로 다음 질환과의 감별이 필요합니다.

베체트병: 구강 및 외음부 궤양을 동반한 급성 재발성 포도막염. 전방축농 및 형광안저촬영에서 고사리 모양 형광 누출이 특징입니다. HLA-B51이 약 50%에서 양성입니다.
유육종증: 양지방 모양 각막후침착물, 전방각 결절, 눈덩이 모양 유리체 혼탁 등 육아종성 소견. ACE 상승 및 양측 폐문 림프절 종대가 참고 소견입니다.
HLA-B27 관련 포도막염: 급성 재발성 전포도막염. 강직성 척추염이나 염증성 장질환을 동반합니다.

5. 표준 치료법

가족성 지중해열의 안구 합병증 치료는 전신 염증 조절과 안구 국소 항염 치료의 두 가지 축으로 구성됩니다.

전신 치료

콜히친

콜히친은 가족성 지중해열 치료의 1차 선택 약물로, 발작 예방과 아밀로이드증 진행 억제를 목적으로 합니다. 일반적으로 0.5~1.5mg/일(대개 1mg/일)을 지속 투여합니다. 콜히친을 통한 전신 염증의 적절한 조절이 안구 합병증 발병 예방에 가장 중요합니다.

항IL-1 요법(콜히친 저항성 사례)

콜히친 단독으로 충분한 효과를 얻을 수 없는 경우 IL-1 억제제를 고려합니다. 이 치료는 가족성 지중해열의 병태 핵심인 IL-1β 과다 방출을 직접 표적으로 합니다.

안구 국소 치료

안구 염증 소견에 따라 다음과 같은 국소 치료를 적절히 시행합니다. 치료 원칙은 다른 비감염성 포도막염에 준합니다.

스테로이드 점안액: 전안부 염증에 사용합니다. 염증 정도에 따라 하루 1~8회 조절하고, 소염과 함께 점차 감량합니다. 부작용으로 안압 상승에 유의합니다.
산동제 점안액: 홍채 후유착 예방을 목적으로 합니다. 전방 내 염증 세포가 관찰되는 동안 트로피카미드 등의 산동제를 사용합니다.
스테로이드 국소 주사: 후안부 염증이 심한 경우 트리암시놀론 아세토니드의 후부 테논낭하 주사를 고려합니다.
유리체절제술: 황반전막이나 유리체출혈에 대해 필요할 수 있습니다.

합병증 대처

이차성 녹내장: 홍채후유착이나 아밀로이드 침착으로 인한 안압 상승에 대해 약물 요법(베타차단제 점안액, 탄산탈수효소억제제) 또는 수술 요법(섬유주절제술 등)을 시행합니다.
병발 백내장: 만성 염증이나 스테로이드 사용으로 인한 백내장은 염증이 충분히 가라앉은 후 수술을 고려합니다.

Q 콜히친을 복용하면 눈 증상이 나타나지 않습니까?

콜히친은 발작 빈도를 극적으로 감소시키지만 완전한 예방을 보장하지는 않습니다. 콜히친 저항성 환자나 순응도가 낮은 경우 눈 증상을 포함한 관절 외 합병증이 발생할 수 있습니다. 정기적인 안과 검진을 지속하는 것이 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

가족성 지중해열은 MEFV 유전자의 병원성 돌연변이로 인해 피린 인플라마좀의 활성화 역치가 낮아진 상태입니다. 피린은 주로 골수계 세포에서 발현되는 세포질 단백질로, Rho GTPase 신호 전달의 변화에 반응하여 인플라마좀을 조립합니다.

활성화된 피린(pyrin)은 ASC와 카스파제-1을 동원합니다. 카스파제-1은 프로-IL-1β와 프로-IL-18을 활성형으로 절단하고, 가스더민 D(gasdermin D)를 매개로 한 파이롭토시스(pyroptosis, 염증성 세포 사멸)를 유발합니다. 병원성 MEFV 돌연변이(M694V, M680I, V726A, M694I 등)는 이 활성화 역치를 낮춥니다. 그 결과, 평소에는 무해한 자극에도 과도한 IL-1β 방출과 염증 발작이 유발됩니다.

안구 조직에서 염증의 기전은 다음과 같이 정리됩니다.

혈관염 및 내피 기능 장애: IL-1β를 중심으로 한 사이토카인 과다 방출이 혈관 내피를 손상시킵니다. 상공막, 망막, 맥락막의 혈관에 염증이 미쳐 상공막염, 망막 혈관염, 폐쇄성 미세혈관병증을 유발합니다.
포도막의 직접적인 자가염증: 선천 면역의 과도한 활성화가 포도막 조직에 염증을 일으킵니다. 전방부부터 전포도막염까지 모든 부위에 병변이 발생할 수 있습니다.
AA 아밀로이드 침착: 지속적인 염증이 혈청 아밀로이드 A(SAA) 생성을 촉진합니다. SAA 유래 아밀로이드 섬유가 결막, 눈꺼풀, 눈물샘, 섬유주, 망막 혈관에 침착되어 구조적 및 혈관적 손상을 초래합니다. M694V 동형접합체 및 특정 SAA1 유전자형은 아밀로이드증 위험을 현저히 높입니다.

가족성 지중해열 환자의 단핵구에서는 피린의 탈인산화만으로 인플라마좀 활성화가 유도됩니다. 건강한 사람에서는 이 반응이 일어나지 않습니다. 이 기초적 발견은 IL-1β의 중심적 병인 역할을 뒷받침합니다.

Q 아밀로이드증은 눈에 어떤 영향을 미치나요?

지속적인 전신 염증으로 생성된 SAA 유래 아밀로이드 섬유가 결막(밀랍 같은 침착, 출혈), 눈꺼풀(결절, 처짐), 눈물샘(눈물 감소), 섬유주(안압 상승, 이차 녹내장), 망막 혈관(벽 비후, 허혈)에 침착되어 손상을 일으킵니다. 자세한 내용은 “원인 및 위험 요인” 섹션도 참조하십시오.

7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)

OCT를 통한 무증상 안구 병변 검출

임상적으로 안정기인 가족성 지중해열 소아를 대상으로 한 연구에서 EDI-OCT는 맥락막 비후와 미세 구조 변화를 검출했습니다[5]. 이러한 소견은 만성적인 무증상 염증이 질병 초기부터 안구 조직에 영향을 미칠 가능성을 시사합니다. 맥락막 혈관 지수(choroidal vascularity index)가 가족성 지중해열에서 안구 병변의 조기 바이오마커가 될 수 있는지에 대한 향후 연구가 기대됩니다.

생물학적 제제의 응용

콜히친 저항성 가족성 지중해열에 대한 IL-1 억제제(아나킨라, 카나키누맙 등)의 유효성이 보고되었습니다[3]. 이러한 약물이 안구 염증의 예방이나 치료에도 효과적인지에 대해서는 향후 임상 데이터 축적이 필요합니다. 비감염성 포도막염 전반에 대해 아달리무맙(항TNF-α 항체)의 스테로이드 감량 효과가 입증되었으며, 가족성 지중해열 관련 포도막염으로의 응용도 고려할 여지가 있습니다.

8. 참고문헌

Petrushkin H, Stanford M, Fortune F, Jawad AS. Clinical Review: Familial Mediterranean Fever-An Overview of Pathogenesis, Symptoms, Ocular Manifestations, and Treatment. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(4):422-430. PMID: 25760918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25760918/
Yazici A, Ozdal P, Yuksekkaya P, Elgin U, Teke MY, Sari E. Ophthalmic manifestations in familial Mediterranean fever: a case series of 6 patients. Eur J Ophthalmol. 2014;24(4):593-598. PMID: 24338581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24338581/
Fonollosa A, Carreño E, Vitale A, et al. Update on ocular manifestations of the main monogenic and polygenic autoinflammatory diseases. Front Ophthalmol (Lausanne). 2024;4:1337329. PMID: 38984133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38984133/
Mansour AM, Khatib L, Mansour HA. Posterior Scleritis in Familial Mediterranean Fever. Case Rep Ophthalmol. 2019;10(1):134-139. PMID: 32231554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231554/
Gundogan FC, Akay F, Uzun S, Ozge G, Toyran S, Genç H. Choroidal Thickness Changes in the Acute Attack Period in Patients with Familial Mediterranean Fever. Ophthalmologica. 2016;235(2):72-77. PMID: 26637112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637112/