Demam Mediterania Familial (Familial Mediterranean Fever; FMF) adalah penyakit autoinflamasi resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi gen MEFV yang terletak pada lengan pendek kromosom 16 (16p13.3). Penyakit ini ditandai dengan demam berulang dan serositis pada peritoneum, pleura, dan sinovium. Penyakit ini sering ditemukan pada populasi sekitar Laut Mediterania seperti orang Turki, Armenia, Arab, dan Yahudi non-Ashkenazi.
Gejala mata pada demam Mediterania familial lebih jarang dibandingkan dengan sindrom autoinflamasi lainnya. Namun, laporan terbaru mencatat bahwa hampir semua kategori utama peradangan mata telah tercatat pada FMF [3]. Yazici dkk. melaporkan 6 pasien FMF dengan peradangan mata di fasilitas tersier. Uveitis posterior dan uveitis anterior masing-masing sepertiga, sisanya adalah skleritis posterior dan episkleritis [2].
Kolkisin adalah pilar pengobatan FMF, yang secara dramatis mengurangi frekuensi dan intensitas serangan [1]. Namun, pada pasien yang resisten terhadap kolkisin atau memiliki kepatuhan yang buruk, risiko peradangan berkelanjutan dan amiloidosis AA tetap ada.
Penyakit ini sering ditemukan pada populasi di sekitar Laut Tengah, seperti orang Turki, Armenia, Arab, dan Yahudi non-Ashkenazi. Di beberapa komunitas, tingkat pembawa mutasi MEFV melebihi 1 dari 5 orang. Migrasi telah menyebarkan penyakit ini ke seluruh dunia.
Gejala mata pada demam Mediterania familial bervariasi tergantung pada lokasi lesi.
Lesi mata pada demam Mediterania familial melibatkan beberapa lokasi anatomis. Mencerminkan interaksi antara autoinflamasi, disfungsi vaskular, dan deposisi amiloid AA.
Lesi segmen anterior mata
Episkleritis: kemerahan berbentuk kipas dan ketidaknyamanan ringan. Muncul saat flare inflamasi.
Skleritis: nyeri dalam yang menetap. Menunjukkan inflamasi difus atau nodular.
Uveitis anterior: sel dan flare di bilik mata depan, fotofobia. Pola granulomatosa dan non-granulomatosa telah dilaporkan.
Lesi segmen posterior mata
Uveitis posterior: Peradangan pada koroid dan retina. Dapat menyebabkan penurunan penglihatan akibat lesi makula.
Skleritis posterior: Menunjukkan lipatan koroid dan ablasi retina serosa. Pemeriksaan ultrasonografi dapat menunjukkan tanda T [4].
Vaskulitis retina: Menunjukkan selubung perivaskular, kebocoran pada angiografi fluorescein.
Korespondensi antara komplikasi mata utama dan lokasi terjadinya ditunjukkan di bawah ini.
| Lokasi | Lesi utama | Karakteristik klinis |
|---|---|---|
| Segmen anterior | Episkleritis dan uveitis anterior | Sesuai dengan flare inflamasi |
| Segmen posterior | Uveitis posterior dan skleritis posterior | Sering pada kasus berat |
| Pembuluh darah retina | Vaskulitis, oklusi vena | Melibatkan disfungsi endotel |
Cenderung muncul bersamaan dengan fase aktif peradangan sistemik atau saat efek kolkisin tidak mencukupi. Episkleritis sering terjadi bersamaan dengan flare peradangan, sedangkan lesi segmen posterior lebih sering pada kasus kronis yang tidak terkontrol.
Gejala okular pada demam Mediterania familial didasari oleh aktivasi berlebihan inflamasom pirin akibat mutasi gen MEFV. Tiga mekanisme patogenetik utama adalah sebagai berikut.
Faktor utama yang meningkatkan risiko kelainan mata adalah sebagai berikut:
Diagnosis gejala mata yang terkait dengan demam Mediterania familial didasarkan pada pemeriksaan oftalmologi yang cermat dengan mempertimbangkan riwayat penyakit sistemik. Temuan mata saja seringkali tidak menunjukkan pola spesifik untuk demam Mediterania familial, sehingga diagnosis banding menjadi penting.
Konfirmasi mutasi gen MEFV dan pemantauan penanda fase akut seperti CRP dan SAA (serum amiloid A) merupakan pilar evaluasi penyakit sistemik.
Gejala okular pada demam Mediterania familial bersifat non-spesifik, sehingga perlu dibedakan dengan penyakit berikut:
Pengobatan untuk komplikasi okular pada demam Mediterania familial terdiri dari dua pilar: pengendalian inflamasi sistemik dan terapi anti-inflamasi lokal pada mata.
Obat lini pertama untuk demam Mediterania familial, bertujuan mencegah serangan dan menghambat perkembangan amiloidosis. Dosis lanjutan biasanya 0,5–1,5 mg/hari (sering 1 mg/hari). Kontrol peradangan sistemik yang tepat dengan kolkisin sangat penting untuk mencegah komplikasi mata.
Jika kolkisin saja tidak memberikan efek yang cukup, penghambat IL-1 dapat dipertimbangkan. Terapi ini secara langsung menargetkan pelepasan berlebih IL-1β, yang merupakan inti patofisiologi demam Mediterania familial.
Sesuai dengan temuan inflamasi mata, terapi lokal berikut dilakukan secara tepat. Prinsip pengobatan mengikuti uveitis non-infeksi lainnya.
Kolkisin secara dramatis mengurangi frekuensi serangan, tetapi tidak menjamin pencegahan total. Pada pasien yang resisten terhadap kolkisin atau dengan kepatuhan yang buruk, komplikasi ekstra-artikular termasuk gejala mata dapat terjadi. Penting untuk melanjutkan pemeriksaan mata secara teratur.
Demam Mediterania familial adalah kondisi di mana ambang aktivasi inflamasom pirin menurun akibat mutasi patogenik pada gen MEFV. Pirin adalah protein sitoplasma yang terutama diekspresikan dalam sel mieloid, dan membentuk inflamasom sebagai respons terhadap perubahan sinyal Rho GTPase.
Pirin yang teraktivasi merekrut ASC dan caspase-1. Caspase-1 memotong pro-IL-1β dan pro-IL-18 menjadi bentuk aktif, menyebabkan piroptosis (kematian sel inflamasi) melalui gasdermin D. Mutasi MEFV patogenik (seperti M694V, M680I, V726A, M694I) menurunkan ambang aktivasi ini. Akibatnya, rangsangan yang biasanya tidak berbahaya pun dapat memicu pelepasan IL-1β berlebihan dan serangan inflamasi.
Mekanisme inflamasi pada jaringan mata dapat diuraikan sebagai berikut.
Pada monosit pasien demam Mediterania familial, defosforilasi pirin saja sudah memicu aktivasi inflamasom. Reaksi ini tidak terjadi pada individu sehat. Temuan dasar ini mendukung peran sentral IL-1β dalam patogenesis.
Serat amiloid yang berasal dari SAA yang diproduksi akibat peradangan sistemik kronis mengendap dan menyebabkan kerusakan pada konjungtiva (deposit seperti lilin, perdarahan), kelopak mata (nodul, ptosis), kelenjar lakrimal (penurunan produksi air mata), trabekula (peningkatan tekanan intraokular, glaukoma sekunder), dan pembuluh darah retina (penebalan dinding, iskemia). Lihat juga bagian “Penyebab dan Faktor Risiko” untuk detail lebih lanjut.
Dalam sebuah studi pada anak-anak dengan demam Mediterania familial yang berada dalam fase remisi klinis, EDI-OCT mendeteksi penebalan koroid dan perubahan mikrostruktur [5]. Temuan ini menunjukkan bahwa peradangan kronis subklinis mungkin telah memengaruhi jaringan mata sejak tahap awal penyakit. Apakah indeks vaskular koroid (choroidal vascularity index) dapat menjadi biomarker awal untuk lesi mata pada demam Mediterania familial, masih perlu diteliti lebih lanjut.
Efektivitas obat penghambat IL-1 (seperti anakinra dan canakinumab) untuk demam Mediterania familial yang resisten terhadap kolkisin telah dilaporkan [3]. Apakah obat-obat ini juga efektif dalam pencegahan dan pengobatan peradangan mata masih memerlukan akumulasi data klinis di masa depan. Untuk uveitis non-infeksi secara umum, adalimumab (antibodi anti-TNF-α) telah menunjukkan efek pengurangan steroid, dan penerapannya pada uveitis terkait demam Mediterania familial juga perlu dipertimbangkan.
