Sindrom Sweet (Dermatosis Neutrofilik Febril Akut)

Poin Penting Sekilas

Sindrom Sweet (SS) adalah penyakit autoinflamasi dengan trias: demam, neutrofilia, dan lesi kulit eritematosa nyeri.
Diklasifikasikan menjadi tiga tipe: klasik (idiopatik), terkait keganasan, dan akibat obat.
Gejala ekstrakutan meliputi infiltrasi neutrofil ke berbagai organ termasuk mata, dan gejala mata muncul pada hingga sepertiga pasien.
Temuan mata yang paling sering adalah konjungtivitis, namun spektrumnya luas hingga meliputi skleritis, uveitis, vaskulitis retina, dan lesi saraf optik.
Kortikosteroid sistemik adalah pilihan pertama, merespons dengan cepat termasuk gejala mata, namun tingkat kekambuhan setelah penurunan bertahap atau penghentian tinggi.
Tipe terkait tumor ganas mencakup 25-44% kasus, dan pencarian tumor ganas hematologis sangat penting.
Pada orang Jepang, telah dilaporkan hubungan dengan HLA-B54.

1. Apa itu Sindrom Sweet?

Sindrom Sweet (Sweet syndrome; SS) adalah penyakit yang dilaporkan oleh Robert Douglas Sweet pada tahun 1964 pada 8 kasus, juga disebut dermatosis neutrofilik demam akut (acute febrile neutrophilic dermatosis). Ditandai dengan demam, neutrofilia darah perifer, dan lesi kulit eritematosa nyeri, secara patologis ditemukan infiltrasi padat neutrofil matang di dermis⁶⁾. Akhir-akhir ini diklasifikasikan sebagai penyakit autoinflamasi, dan keterlibatan mutasi gen inflammasome telah disarankan³⁾.

Epidemiologi

Perbedaan jenis kelamin: Lebih sering pada wanita, rasio sekitar 2-3:1
Usia tersering: Wanita 30-50 tahun, pria 50-90 tahun. Namun dapat terjadi pada semua usia termasuk anak-anak⁴⁾
Frekuensi berdasarkan tipe: Klasik (idiopatik) 38-53%, terkait keganasan 25-44%, akibat obat 4-24%
Tingkat kekambuhan: Kekambuhan terjadi pada hingga sepertiga kasus SS klasik

Tiga subtipe

Klasik (Idiopatik)

Sering didahului oleh infeksi saluran pernapasan atas atau saluran pencernaan.

Hubungan dengan penyakit radang usus dan kehamilan juga dilaporkan.

Mencakup 38–53% dari seluruh kasus.

Terkait Tumor Ganas

Tumor ganas hematologis sekitar 85%, dengan leukemia mieloid akut (AML) sebagai yang terbanyak²⁾.

Kanker padat yang paling sering adalah kanker saluran cerna²⁾.

Dalam studi retrospektif, 27 dari 52 kasus (51,9%) adalah MASS²⁾.

Diinduksi Obat

G-CSF adalah penyebab paling umum.

Hubungan dengan ST合剂 dan obat antikanker (asam retinoat all-trans, inhibitor proteasom, agen hipometilasi) juga dilaporkan.

Induksi oleh vaksin (termasuk SARS-CoV-2) juga telah dikonfirmasi⁶⁾.

Q Apakah sindrom Sweet hanya penyakit kulit?

Meskipun lesi kulit merupakan manifestasi utama, gejala ekstrakutan dapat muncul pada hingga 50% kasus. Infiltrasi neutrofil dapat terjadi pada mata, sistem muskuloskeletal, serta organ multipel seperti hati, otak, ginjal, paru-paru, dan limpa.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala sistemik

Demam: Sering ditemukan, tetapi tidak pada semua pasien dan tidak wajib untuk diagnosis.
Sakit kepala, nyeri otot, nyeri sendi, kelelahan: Gejala sistemik paling umum yang menyertai gejala kulit
Lesi kulit: Muncul mendadak papula, plak, atau nodul berwarna ungu hingga eritematosa, nyeri tekan. Sering terjadi di ekstremitas atas dengan distribusi asimetris

Gejala mata

Kemerahan, iritasi, lakrimasi: Keluhan paling umum pada lesi segmen anterior mata
Penurunan tajam penglihatan: Terjadi jika disertai vaskulitis retina
Penglihatan kabur, floaters, skotoma: Gejala yang mengindikasikan lesi segmen posterior mata
Gejala mata muncul bersamaan dengan atau dalam beberapa hari setelah temuan kulit, dan sekitar setengah kasus bersifat bilateral.

Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter melalui pemeriksaan)

Lesi mata yang terkait dengan SS sangat beragam dan melibatkan hampir seluruh bagian mata dan jaringan sekitarnya.

Lokasi	Temuan
Orbita dan kelopak mata	Ruam eritematosa vesikuler periorbital, dakrioadenitis
Segmen anterior mata	Konjungtivitis (paling sering), episkleritis, skleritis, keratitis ulseratif perifer, nodus limbal, iridosiklitis
Segmen posterior mata	Koroiditis, vaskulitis retina, vitritis
Neuro-oftalmologi	Panuveitis dengan keterlibatan saraf optik, glaukoma inflamasi

Lesi periorbital: Pembengkakan kelopak mata yang nyeri disertai keterbatasan gerakan bola mata, sering salah didiagnosis sebagai selulitis orbita pada kunjungan pertama. Responsif terhadap steroid sistemik.
Lesi segmen anterior mata: Konjungtivitis adalah yang paling umum. Iritis, skleritis, dan keratitis ulseratif perifer juga telah dilaporkan. Lesi yang terbatas pada segmen anterior pun dapat menyebabkan penurunan penglihatan.
Lesi segmen posterior mata: Pada vaskulitis retina, penurunan penglihatan yang tajam adalah umum. Pemeriksaan fundus dapat menunjukkan eksudat di sepanjang pembuluh darah dan perdarahan intraretina.
Neuropati optik: Jarang menyerang saraf optik, menyebabkan penurunan penglihatan dan edema papil saraf optik. Uveitis pan dan edema papil menghilang dengan cepat dengan steroid atau obat imunomodulator.

Q Apa gejala mata yang paling umum pada sindrom Sweet?

Konjungtivitis adalah gejala mata yang paling umum. Dalam tinjauan terhadap 138 pasien SS, keterlibatan mata adalah 3%, tetapi tinjauan literatur lain melaporkan bahwa sekitar sepertiga pasien mengalami infiltrasi ke mata.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor latar belakang yang sesuai dengan tiga jenis penyakit berperan dalam timbulnya SS.

Sklerosis Sistemik Klasik (Idiopatik)

Infeksi saluran pernapasan atas dan infeksi saluran pencernaan: Sering mendahului munculnya gejala 1–3 minggu sebelumnya¹⁾
Penyakit radang usus (IBD) dan kehamilan
Vaksinasi SARS-CoV-2: Kejadian setelah vaksinasi Pfizer-BioNTech, AstraZeneca, Moderna, Janssen, dan Sinovac telah dilaporkan, dengan setidaknya 14 kasus dikonfirmasi pada tahun 2022⁶⁾

Sindrom Sweet terkait keganasan (MASS)

Keganasan hematologis (terutama AML) mencakup sekitar 85%
Sekitar 1% pasien AML mengalami SS, dan SS dapat mendahului diagnosis keganasan⁵⁾
Pada kanker padat, kanker saluran cerna seperti esofagus, kolorektal, dan lambung sering terjadi²⁾
Mutasi FLT3 dan AML terkait displasia mieloid telah dilaporkan sebagai faktor risiko MASS⁵⁾

Sindrom Sweet akibat obat

G-CSF adalah obat penyebab paling umum
Hidroksiklorokuin: Setidaknya 4 kasus telah dilaporkan³⁾
Diperkirakan kurang dari 10% dari seluruh kasus ³⁾
Dalam analisis database efek samping obat di Prancis, dari 994.789 kasus, 136 kasus terkait dengan SS ³⁾

Predisposisi Genetik

HLA-B54: Terkait khususnya pada pasien Jepang telah dilaporkan. Sementara itu, pada populasi Kaukasia, tidak ditemukan hubungan dengan antigen HLA-ABC.
Mutasi gen MEFV: Diidentifikasi pada SS yang terkait dengan sindrom myelodysplastic ⁶⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis

Kriteria diagnosis SS diusulkan oleh Su & Liu pada tahun 1986 dan direvisi oleh Von den Driesch pada tahun 1994.

SS klasik terkait tumor ganas: Memenuhi kedua kriteria utama + 2 dari 4 kriteria tambahan.

Kriteria utama:
- ① Munculnya plak eritematosa atau nodul yang nyeri secara tiba-tiba
- ② Bukti histopatologis infiltrasi neutrofil padat tanpa bukti vaskulitis leukositoklastik
Kriteria tambahan:
- ③ Demam (>38°C)
- ④ Hubungan dengan penyakit dasar (kanker darah, tumor ganas organ dalam, penyakit inflamasi, kehamilan), atau infeksi saluran napas atas/saluran cerna atau vaksinasi sebelumnya
- ⑤ Respons terapi yang sangat baik terhadap steroid sistemik atau kalium iodida
- ⑥ Nilai laboratorium abnormal saat onset (3 dari 4: LED >20 mm/jam, CRP positif, leukosit >8.000, neutrofil >70%)

SS akibat obat: Memenuhi semua 5 kriteria A–E.

A. Munculnya plak eritematosa nyeri atau nodul secara mendadak
B. Infiltrasi neutrofil padat tanpa vaskulitis pada histopatologi
C. Demam (>38°C)
D. Hubungan temporal antara konsumsi obat dan timbulnya gejala
E. Hilangnya lesi setelah penghentian obat atau terapi steroid

Tes Darah

Hitung Darah Lengkap (CBC): Neutrofilia perifer (leukositosis dengan neutrofilia) merupakan kelainan yang paling konsisten
Reaktan Fase Akut: Peningkatan LED dan CRP
Tes biokimia dan tes urin: Jika abnormal, dapat mengindikasikan keterlibatan ekstrakutan
Pemeriksaan keganasan: Jika ada anemia, neutropenia, atau kelainan trombosit, pertimbangkan biopsi sumsum tulang²⁾

Biopsi kulit

Berguna untuk diagnosis pasti. Temuan khas adalah infiltrasi padat neutrofil matang di dermis dengan karioreksis, tanpa vaskulitis¹⁾
Namun, pada beberapa kasus kronis, dapat disertai vaskulitis, dan beberapa ahli berpendapat bahwa diagnosis tidak boleh dikesampingkan hanya karena adanya vaskulitis⁶⁾

Evaluasi oftalmologi

Pemeriksaan slit-lamp dan fundus: Harus dilakukan pada semua kasus untuk mengevaluasi segmen anterior dan posterior mata
Angiografi fluorescein (FA): Menggambarkan perubahan iskemik dan pembuluh darah melingkar yang sesuai dengan vaskulitis retina
OCT pencitraan dalam (EDI-OCT) dan USG B-mode: Berguna untuk mengidentifikasi infiltrasi koroid dan skleritis difus
MRI otak: Dilakukan jika dicurigai keterlibatan saraf optik, dapat menunjukkan peningkatan kontras saraf optik

Diagnosis Banding

Eritema multiforme (EM): Riwayat infeksi herpes simpleks, penanda inflamasi normal hingga sedang
Eritema nodosum (EN): Lesi kulit terbatas pada ekstremitas bawah, gambaran histologi biopsi berbeda
Penyakit Behçet: Lesi kulit pustular, vaskulitis pada biopsi, HLA-B51 positif. Pada SS, HLA-B54 positif merupakan ciri khas, dan prognosisnya berbeda ¹⁾
Selulitis orbita: sering disalahartikan sebagai selulitis periorbita

Karena uveitis juga dapat terjadi pada penyakit inflamasi sistemik lain seperti poliarteritis nodosa, granulomatosis dengan poliangiitis (granulomatosis Wegener), dan SLE, diagnosis banding berdasarkan kriteria diagnostik sangat penting.

5. Metode pengobatan standar

Terapi kortikosteroid sistemik (pilihan pertama)

Kortikosteroid sistemik adalah terapi lini pertama untuk SS, terlepas dari subtipe penyakit.

Prednison 1 mg/kg/hari dan diturunkan secara bertahap menjadi 10 mg/hari selama 4–6 minggu¹⁾
Gejala kulit biasanya hampir hilang dalam waktu satu minggu³⁾

Penanganan berdasarkan jenis penyakit

SS terkait tumor ganas: Lesi kulit dapat menghilang dengan pengobatan tumor ganas yang mendasarinya ²⁾. Jika tidak responsif terhadap steroid, memulai terapi anti-leukemia dapat memperbaikinya.
SS yang diinduksi obat: Sering membaik dalam beberapa minggu setelah penghentian obat penyebab³⁾

Pengobatan gejala mata

Lesi segmen anterior dan periorbital merespons baik terhadap steroid sistemik, dan jarang diperlukan steroid topikal tambahan
Untuk uveitis anterior (iridosiklitis), digunakan tetes steroid (betametason atau deksametason) bersama tetes midriatik untuk mencegah sinekia posterior
Pada lesi segmen posterior yang berat, steroid intraokular dapat memperbaiki prognosis
Untuk vaskulitis retina yang mengancam penglihatan, mungkin diperlukan injeksi bevacizumab intravitreal atau fotokoagulasi retina

Obat penghemat steroid (terapi alternatif atau tambahan)

Kolkisin, Dapson, Kalium iodida, Indometasin
Obat imunosupresif: Siklofosfamid, Siklosporin, Takrolimus, Azatioprin¹⁾
Asitretin: Menekan migrasi neutrofil, dilaporkan tingkat remisi 70% (2 minggu)¹⁾

Q Apakah sindrom Sweet dapat kambuh setelah pengobatan?

Tingkat kekambuhan setelah pengurangan atau penghentian steroid tinggi terlepas dari jenis penyakit. Namun, gejala mata yang refrakter atau berulang sangat jarang, dan kemungkinan gangguan penglihatan permanen rendah kecuali pada vaskulitis retina berat.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi pasti SS belum sepenuhnya dipahami, namun reaksi hipersensitivitas yang dimediasi oleh sitokin yang diaktifkan IL-1 dan neutrofil dianggap sebagai mekanisme utama.

Sitokin dan Mediator Inflamasi

Pada lesi kulit SS, penanda sel inflamasi berikut menunjukkan kadar lebih tinggi dibandingkan dengan non-SS atau dermatosis neutrofilik lainnya:

CD3 (penanda sel T)
CD163 (penanda makrofag)
Myeloperoksidase (MPO)
Metaloproteinase
Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF)

Selain itu, peningkatan IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17, TNF-α, IFN-γ, dan peningkatan ekspresi reseptor Toll-like serta reseptor imunitas bawaan lektin tipe C telah dilaporkan⁶⁾.

Mekanisme autoinflamasi

Dalam beberapa tahun terakhir, SS diklasifikasikan sebagai penyakit autoinflamasi, dan mutasi gen inflamasom diduga berperan dalam persistensi inflamasi ³⁾. Autoantibodi sirkulasi, sel dendritik dermal, kompleks imun, mekanisme migrasi leukosit, dan sel T helper tipe 1 telah diusulkan sebagai faktor yang berkontribusi pada patogenesis.

Predisposisi Genetik

HLA-B54: Dilaporkan terkait dengan SS pada pasien Jepang. Tidak ditemukan hubungan dengan antigen HLA-ABC pada populasi Kaukasia.
Pada penyakit Behçet, positif HLA-B51 bersifat khas dan membantu membedakannya dari SS ¹⁾.

Mekanisme SS Terkait Tumor Ganas

Mengenai patogenesis MASS, terdapat dua hipotesis: reaksi hipersensitivitas terhadap antigen tumor dan produksi berlebih/disregulasi sitokin inflamasi ²⁾. Pada pasien MASS yang tidak responsif terhadap steroid, pengobatan tumor ganas yang mendasarinya memperbaiki gejala kulit, mendukung hipotesis hipersensitivitas.

Patofisiologi Lesi Mata

Hingga tahun 2022, belum ada literatur yang menjelaskan patofisiologi spesifik lesi mata pada SS, namun diduga mekanisme autoinflamasi yang sama seperti pada sistemik berperan.

Q Bagaimana membedakan sindrom Sweet dan penyakit Behçet?

Keduanya mirip secara klinis, namun penyakit Behçet ditandai dengan lesi kulit pustular, vaskulitis pada biopsi kulit, dan HLA-B51 positif. SS ditandai dengan infiltrasi neutrofil tanpa vaskulitis dan HLA-B54 positif (pada orang Jepang), dan umumnya prognosisnya lebih baik daripada penyakit Behçet.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Penyakit Sweet Neurologis (NSS)

Merupakan komplikasi neurologis dari SS yang diusulkan pada tahun 1999, dengan laporan kurang dari 70 kasus dalam literatur¹⁾. Muncul sebagai ensefalitis atau meningitis aseptik, dengan sakit kepala dan perubahan kesadaran yang sering. Temuan MRI menunjukkan sinyal asimetris di batang otak, korteks, dan talamus pada T2/FLAIR.

Acurio & Chuquilin (2023) melaporkan kasus seorang wanita berusia 51 tahun yang didiagnosis dengan ADEM (ensefalomielitis diseminata akut) 10 tahun sebelumnya, mengalami kekambuhan, dan didiagnosis pasti dengan SS melalui biopsi kulit. Sinyal FLAIR tinggi yang luas pada MRI otak hampir sepenuhnya hilang setelah satu bulan terapi steroid¹⁾.

Dalam kriteria diagnostik yang diusulkan oleh Hisanaga pada tahun 2005, penilaian dilakukan berdasarkan empat item: gejala neurologis yang responsif terhadap steroid, temuan kulit, tidak adanya uveitis dan vaskulitis kulit yang khas pada penyakit Behçet, dan identifikasi HLA-Cw1 atau HLA-B54. Jika tiga item pertama terpenuhi, diagnosis NSS probable ditegakkan¹⁾.

Vaksin SARS-CoV-2 dan SS

Bechtold & Owczarczyk-Saczonek (2022) secara sistematis meninjau kejadian SS setelah vaksinasi SARS-CoV-2 dan mengidentifikasi setidaknya 14 kasus. Dilaporkan pada semua jenis vaksin (mRNA, vektor virus, inaktif) dan mencakup subtipe yang beragam seperti SS klasik, bulosa, mirip selulitis, dan nekrotik ⁶⁾.

Sklerosis Sistemik sebagai Presentasi Awal Tumor Ganas

Liu et al. (2025) melaporkan kasus seorang wanita berusia 18 tahun yang didiagnosis dengan AML yang membawa gen fusi DEK::NUP214, dengan SS sebagai gejala awal. Ditekankan bahwa SS dapat muncul sebelum keganasan, dan pentingnya pemeriksaan hematologi saat munculnya gejala kulit ⁵⁾.

Tantangan di Masa Depan

Penjelasan patofisiologi yang spesifik untuk lesi mata pada SS
Penyusunan pedoman tata laksana untuk semua jenis neutrofilik dermatoz (bukti saat ini tidak mencukupi) ⁶⁾
Pengembangan terapi target molekuler berdasarkan mekanisme autoinflamasi

8. Referensi

Acurio K, Chuquilin M. Neuro-Sweet Syndrome: A Diagnostic Conundrum. Neurohospitalist. 2023;13(4):406-409.
Bagos-Estevez AG, Moore S, Turner L, Baldwin B. A Case of Bullous Sweet’s Syndrome Associated With Esophageal Adenocarcinoma. Cureus. 2024;16(1):e52954.
Almeida-Silva G, Antunes J, Tribolet de Abreu I, et al. Hydroxychloroquine-induced Sweet’s Syndrome: A Case Report and Literature Review. Acta Derm Venereol. 2025;105:adv41333.
Zhou AE, Weddington CM, Ge S, Hoegler KM, Driscoll MS. Pediatric sweet syndrome. Clin Case Rep. 2021;9:e04762.
Liu H, Liu GX, Liu FH, Wang SG. Acute myeloid leukemia with DEK::NUP214 fusion resembling acute promyelocytic leukemia, initially presenting as sweet syndrome: A case report and literature review. J Int Med Res. 2025;53(3):1-6.
Bechtold A, Owczarczyk-Saczonek A. Atypical presentation of Sweet syndrome with nodular erythema and oral ulcerations provoked by Ad26.COV2.S SARS-CoV-2 vaccination and review of literature. Dermatol Ther. 2022;35:e15923.