Síndrome de Sweet (Dermatose Neutrofílica Febril Aguda)

Pontos-chave em Resumo

A síndrome de Sweet (SS) é uma doença autoinflamatória caracterizada pela tríade: febre, neutrofilia e lesões cutâneas eritematosas dolorosas.
Classifica-se em três tipos: clássica (idiopática), associada a neoplasias e induzida por medicamentos.
Os sintomas extra-cutâneos incluem infiltração neutrofílica em múltiplos órgãos, incluindo os olhos, e os sintomas oculares ocorrem em até um terço dos pacientes.
Os achados oculares mais comuns são conjuntivite, mas o espectro é amplo, incluindo esclerite, uveíte, vasculite retiniana e lesões do nervo óptico.
Os corticosteroides sistêmicos são a primeira escolha, respondendo rapidamente inclusive aos sintomas oculares, mas a taxa de recidiva após redução gradual ou descontinuação é alta.
O tipo associado a neoplasias malignas representa 25-44% dos casos, sendo a investigação de neoplasias hematológicas particularmente importante.
Em japoneses, foi relatada associação com HLA-B54.

1. O que é a síndrome de Sweet?

A síndrome de Sweet (Sweet syndrome; SS) é uma doença relatada por Robert Douglas Sweet em 1964 em 8 casos, também chamada de dermatose neutrofílica febril aguda (acute febrile neutrophilic dermatosis). Caracteriza-se por febre, neutrofilia no sangue periférico e lesões cutâneas eritematosas dolorosas, e patologicamente mostra infiltração densa de neutrófilos maduros na derme⁶⁾. Recentemente, tem sido classificada como uma doença autoinflamatória, e sugere-se o envolvimento de mutações no gene do inflamassoma³⁾.

Epidemiologia

Sexo: Mais comum em mulheres, proporção de aproximadamente 2-3:1
Idade de início: Os casos adultos ocorrem principalmente em mulheres de 30 a 60 anos, mas podem ocorrer em todas as idades, incluindo crianças. A idade média dos casos pediátricos é de 5 anos, com predominância masculina relatada em menores de 3 anos⁴⁾
Frequência por tipo: Clássico (idiopático) 38-53%, associado a neoplasias 25-44%, induzido por medicamentos 4-24%
Taxa de recorrência: Recorrência ocorre em até um terço dos casos de SS clássico

Três subtipos

Clássica (Idiopática)

Frequentemente precedida por infecção do trato respiratório superior ou gastrointestinal.

Associação com doença inflamatória intestinal e gravidez também é relatada.

Representa 38–53% de todos os casos.

Associada a Neoplasia Maligna

Neoplasias hematológicas correspondem a cerca de 85%, sendo a leucemia mieloide aguda (LMA) a mais comum⁷⁾.

Cânceres sólidos mais comuns são os do trato gastrointestinal²⁾.

Em um estudo retrospectivo, 27 de 52 casos (51,9%) eram MASS²⁾.

Induzido por Medicamentos

G-CSF é a causa mais frequente.

Associação com ST合剂 e anticancerígenos (ácido all-trans retinóico, inibidores de proteassoma, agentes hipometilantes) também foi relatada.

A indução por vacinas (incluindo SARS-CoV-2) também foi confirmada⁶⁾.

Q A síndrome de Sweet é apenas uma doença de pele?

Embora as lesões cutâneas sejam predominantes, sintomas extracutâneos ocorrem em até 50% dos casos. Pode haver infiltração neutrofílica nos olhos, sistema musculoesquelético, além de múltiplos órgãos como fígado, cérebro, rins, pulmões e baço.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

Sintomas sistêmicos

Febre: Frequentemente presente, mas ausente em alguns pacientes e não obrigatória para o diagnóstico.
Cefaleia, mialgia, artralgia, fadiga: Sintomas sistêmicos mais comuns associados aos sintomas cutâneos
Lesões cutâneas: Aparecimento súbito de pápulas, placas ou nódulos violáceos a eritematosos, dolorosos à palpação. Predominam em membros superiores com distribuição assimétrica

Sintomas oculares

Hiperemia, irritação, lacrimejamento: Queixas mais frequentes nas lesões do segmento anterior do olho
Queda abrupta da acuidade visual: Ocorre quando há vasculite retiniana associada
Visão turva, moscas volantes, escotomas: Sintomas sugestivos de lesão do segmento posterior do olho
Os sintomas oculares aparecem simultaneamente ou dentro de alguns dias após os achados cutâneos, e cerca de metade dos casos são bilaterais.

Achados Clínicos (achados confirmados pelo médico durante o exame)

As lesões oculares associadas à SS são muito variadas e afetam quase todas as partes do olho e tecidos circundantes.

Local	Achado
Órbita e pálpebra	Erupção eritematosa vesicular periorbital, dacrioadenite
Segmento anterior	Conjuntivite (mais comum), episclerite, esclerite, ceratite ulcerativa periférica, nódulos limbares, irite
Segmento posterior	Coroidite, vasculite retiniana, vitrite
Neuroftalmologia	Panuveíte com envolvimento do nervo óptico, glaucoma inflamatório

Lesão periorbital: Inchaço doloroso da pálpebra com limitação dos movimentos oculares, podendo ser erroneamente diagnosticado como celulite orbitária na primeira consulta. Responde bem a corticosteroides sistêmicos.
Lesões do segmento anterior: A conjuntivite é a mais comum. Irite, esclerite e ceratite ulcerativa periférica também foram relatadas. Mesmo lesões limitadas ao segmento anterior podem causar diminuição da visão.
Lesões do segmento posterior: Na vasculite retiniana, a diminuição aguda da visão é comum. O exame de fundo de olho pode revelar exsudatos ao longo dos vasos e hemorragias intraretinianas.
Neuropatia óptica: Raramente afeta o nervo óptico, causando diminuição da visão e edema de papila. A panuveíte e o edema de papila desaparecem rapidamente com esteroides ou imunomoduladores.

Q Qual é o sintoma ocular mais comum na síndrome de Sweet?

A conjuntivite é o sintoma ocular mais comum. Em uma revisão de 138 pacientes com SS, o envolvimento ocular foi de 3%, mas outra revisão da literatura relatou que cerca de um terço dos pacientes apresenta infiltração ocular.

3. Causas e Fatores de Risco

Fatores de fundo correspondentes aos três tipos de doença estão envolvidos no desenvolvimento de SS.

Esclerose Sistêmica Clássica (Idiopática)

Infecções do trato respiratório superior e infecções gastrointestinais: frequentemente precedem o início dos sintomas em 1 a 3 semanas¹⁾
Doença inflamatória intestinal (DII) e gravidez
Vacinação contra SARS-CoV-2: Foram relatados casos após vacinação com Pfizer-BioNTech, AstraZeneca, Moderna, Janssen e Sinovac, com pelo menos 14 casos confirmados em 2022⁶⁾

Síndrome de Sweet associada a neoplasia maligna (MASS)

Neoplasias hematológicas (especialmente LMA) representam cerca de 85%⁷⁾
Numa coorte de 2.178 pacientes adultos com LMA, 21 casos (1%) apresentaram SS, sendo que 1 caso buscou atendimento por SS antes do diagnóstico de LMA⁵⁾
Em tumores sólidos, cânceres do trato gastrointestinal, como esôfago, cólon e estômago, são comuns²⁾
Mutações FLT3 e LMA associada a displasia mieloide foram relatadas como fatores de risco para MASS⁵⁾

Síndrome de Sweet induzida por medicamentos

G-CSF é o medicamento mais frequentemente causador
Hidroxicloroquina: Pelo menos 4 casos foram relatados³⁾
Estimado em menos de 10% de todos os casos ³⁾
Na análise do banco de dados de efeitos colaterais de medicamentos na França, de 994.789 casos, 136 estavam relacionados à SS ³⁾

Predisposição Genética

HLA-B54・HLA-Cw1: Alta frequência foi relatada na doença de Neuro-Sweet, especialmente em pacientes japoneses⁹⁾
Mutação no gene MEFV: Identificada na SS associada à síndrome mielodisplásica ⁶⁾

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Critérios Diagnósticos

Os critérios diagnósticos para SS foram propostos por Su & Liu em 1986 e revisados por Von den Driesch em 1994.

SS clássico associado a tumor maligno: Atender a ambos os critérios principais + 2 dos 4 critérios secundários.

Critérios principais:
- ① Aparecimento súbito de placas ou nódulos eritematosos dolorosos
- ② Evidência histopatológica de infiltrado neutrofílico denso sem evidência de vasculite leucocitoclástica
Critérios secundários:
- ③ Febre (>38°C)
- ④ Associação com doença de base (câncer do sangue, tumor maligno de órgãos internos, doença inflamatória, gravidez) ou infecção prévia do trato respiratório superior/gastrointestinal ou vacinação
- ⑤ Excelente resposta terapêutica a corticosteroides sistêmicos ou iodeto de potássio
- ⑥ Valores laboratoriais anormais no início (3 de 4: VHS >20 mm/h, PCR positivo, leucócitos >8.000, neutrófilos >70%)

SS induzido por medicamentos: Atender a todos os 5 critérios A–E.

A. Aparecimento súbito de placas eritematosas dolorosas ou nódulos
B. Infiltrado neutrofílico denso sem vasculite na histopatologia
C. Febre (>38°C)
D. Relação temporal entre ingestão do medicamento e aparecimento dos sintomas
E. Desaparecimento das lesões após suspensão do medicamento ou tratamento com corticoides

Exames de Sangue

Hemograma Completo: Neutrofilia periférica (leucocitose com neutrofilia) é a anormalidade mais consistente
Reagentes de Fase Aguda: Aumento de VHS e PCR
Exames bioquímicos e de urina: Se anormais, podem sugerir envolvimento extra-cutâneo
Investigação de neoplasia maligna: Se houver anemia, neutropenia ou alterações plaquetárias, considerar biópsia de medula óssea²⁾

Biópsia de pele

Útil para diagnóstico definitivo. Achado característico é infiltrado denso de neutrófilos maduros na derme com cariorrexe, sem vasculite¹⁾
No entanto, em alguns casos de longa duração, pode haver vasculite associada, e alguns autores acreditam que a presença de vasculite não deve excluir o diagnóstico⁶⁾

Avaliação oftalmológica

Exame com lâmpada de fenda e fundoscopia: Devem ser realizados em todos os casos para avaliação do segmento anterior e posterior do olho
Angiografia fluoresceínica (AF): Evidencia alterações isquêmicas e vasos em saca-rolhas consistentes com vasculite retiniana
OCT de imagem profunda (EDI-OCT) e ultrassonografia modo B: Úteis para identificar infiltração coroidal e esclerite difusa
Ressonância magnética cerebral: Realizada quando há suspeita de envolvimento do nervo óptico, podendo mostrar realce do nervo óptico

Diagnóstico Diferencial

Eritema multiforme (EM): História de infecção por herpes simples, marcadores inflamatórios normais a moderados
Eritema nodoso (EN): Lesões cutâneas limitadas aos membros inferiores, com histologia de biópsia diferente
Doença de Behçet: Uveíte típica e vasculite na biópsia cutânea são pontos de diferenciação. Nas lesões neurológicas, relatou-se associação do HLA-B51 com a doença de Behçet e do HLA-B54・HLA-Cw1 com a doença de Neuro-Sweet, sendo o prognóstico do primeiro pior que o do segundo^1,9)
Celulite orbitária: a celulite periorbitária é frequentemente diagnosticada erroneamente como tal

Como a uveíte também pode ocorrer em outras doenças inflamatórias sistêmicas, como poliarterite nodosa, granulomatose com poliangiite (granulomatose de Wegener) e LES, o diagnóstico diferencial baseado nos critérios diagnósticos é essencial.

5. Tratamento padrão

Terapia com corticosteroides sistêmicos (primeira linha)

Os corticosteroides sistêmicos são o tratamento de primeira linha para SS, independentemente do subtipo da doença.

Prednisona 0,5 a 1 mg/kg/dia é amplamente utilizada, obtendo-se resposta rápida na maioria dos casos⁸⁾
Prednisona 0,5 a 1 mg/kg/dia é amplamente utilizada, obtendo-se resposta rápida na maioria dos casos⁸⁾

Abordagem por tipo de doença

SS associada a neoplasia maligna: As lesões cutâneas podem desaparecer com o tratamento da neoplasia maligna subjacente ²⁾. Mesmo se refratário a esteroides, o início da terapia antileucêmica pode melhorar.
SS induzida por medicamentos: A descontinuação do medicamento causador é fundamental, com o uso concomitante de esteroides sistêmicos dependendo da gravidade⁸⁾

Tratamento dos sintomas oculares

As lesões do segmento anterior e periorbitais respondem bem aos corticosteroides sistêmicos, sendo raramente necessário adicionar corticosteroides tópicos
Para uveíte anterior (irite), utiliza-se colírio de corticoide (betametasona ou dexametasona) associado a colírio midriático para prevenir sinéquias posteriores
Em lesões graves do segmento posterior, corticoide intraocular pode melhorar o prognóstico
Para vasculite retiniana ameaçadora da visão, pode ser necessária injeção intravítrea de bevacizumabe ou fotocoagulação retiniana

Medicamentos poupadores de corticoides (terapias alternativas ou adjuvantes)

Colchicina, Dapsona, Iodeto de potássio, Indometacina
Imunossupressores: Ciclofosfamida, Ciclosporina, Tacrolimo, Azatioprina¹⁾
Acitretina: Um estudo retrospetivo de centro único sobre dermatoses neutrofílicas reativas associadas à imunodeficiência adquirida do adulto por autoanticorpos anti-IFN-γ mostrou que todos os 23 pacientes (27 episódios: 20 SS, 7 erupções pustulosas sistémicas) responderam, com 70,4% apresentando resolução quase completa ou completa em 2 semanas. Por se tratar de um estudo não controlado numa população de fundo especial, deve-se ter cautela ao extrapolar para a SS geral¹⁰⁾

Q A síndrome de Sweet pode recidivar após o tratamento?

A taxa de recidiva após redução ou suspensão dos corticosteroides é alta, independentemente do tipo de doença. No entanto, sintomas oculares refratários ou recorrentes são extremamente raros, e a probabilidade de perda visual permanente é baixa, exceto na vasculite retiniana grave.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

A fisiopatologia exata da SS ainda não foi completamente elucidada, mas acredita-se que uma reação de hipersensibilidade mediada por citocinas ativadas por IL-1 e neutrófilos seja o principal mecanismo.

Citocinas e Mediadores Inflamatórios

Nas lesões cutâneas da SS, os seguintes marcadores de células inflamatórias apresentam níveis elevados em comparação com não-SS ou outras dermatoses neutrofílicas:

CD3 (marcador de células T)
CD163 (marcador de macrófago)
Mieloperoxidase (MPO)
Metaloproteinase
Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

Além disso, foram relatados aumentos de IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17, TNF-α, IFN-γ e aumento da expressão de receptores Toll-like e receptores de imunidade inata do tipo lectina C⁶⁾.

Mecanismo autoinflamatório

Nos últimos anos, a SS tem sido classificada como uma doença autoinflamatória, e mutações nos genes do inflamassoma podem estar envolvidas na persistência da inflamação ³⁾. Autoanticorpos circulantes, células dendríticas dérmicas, complexos imunes, mecanismos de migração de leucócitos e células T auxiliares tipo 1 foram sugeridos como fatores contribuintes para a patogênese.

Predisposição Genética

HLA-B54・HLA-Cw1: Alta frequência foi relatada na doença de Neuro-Sweet⁹⁾
Na doença de Neuro-Behçet, relatou-se forte associação com HLA-B51, servindo como achado de referência para o diagnóstico diferencial⁹⁾

Mecanismo da SS Associada a Neoplasias Malignas

Quanto à patogênese da MASS, existem duas hipóteses: reação de hipersensibilidade a antígenos tumorais e superprodução/desregulação de citocinas inflamatórias ²⁾. Mesmo em pacientes com MASS refratários a esteroides, o tratamento da neoplasia maligna subjacente melhora os sintomas cutâneos, apoiando a hipótese de hipersensibilidade.

Fisiopatologia das Lesões Oculares

Até 2022, não há literatura descrevendo a fisiopatologia específica das lesões oculares na SS, mas presume-se que o mesmo mecanismo autoinflamatório sistêmico esteja envolvido.

Q Como diferenciar a síndrome de Sweet da doença de Behçet?

Ambas são clinicamente semelhantes, mas a doença de Behçet é caracterizada por uveíte típica e vasculite na biópsia de pele, e a doença de Neuro-Behçet por associação com HLA-B51, servindo como referência para diferenciação. Na SS, observa-se tipicamente infiltração neutrofílica sem vasculite, e na doença de Neuro-Sweet o HLA-B54 e HLA-Cw1 são frequentes, apresentando um prognóstico melhor que a doença de Neuro-Behçet.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Doença de Sweet Neurológica (NSS)

É uma complicação neurológica da SS proposta em 1999, com menos de 70 casos relatados na literatura¹⁾. Manifesta-se como encefalite ou meningite asséptica, com cefaleia e alteração da consciência frequentes. Os achados de RM mostram sinais assimétricos no tronco encefálico, córtex e tálamo em T2/FLAIR.

Acurio & Chuquilin (2023) relataram o caso de uma mulher de 51 anos diagnosticada com ADEM (encefalomielite disseminada aguda) 10 anos antes, que apresentou recidiva e foi diagnosticada definitivamente com SS por biópsia de pele. Os extensos sinais hiperintensos em FLAIR na RM cerebral desapareceram quase completamente um mês após o tratamento com esteroides¹⁾.

Nos critérios diagnósticos propostos por Hisanaga em 2005, a avaliação é feita com base em quatro itens: sintomas neurológicos responsivos a esteroides, achados cutâneos, ausência de uveíte e vasculite cutânea características da doença de Behçet, e identificação de HLA-Cw1 ou HLA-B54. Se os três primeiros itens forem preenchidos, diagnostica-se NSS provável. No entanto, estes critérios baseiam-se numa coorte de pacientes japoneses e a sua aplicabilidade noutras populações não foi suficientemente validada¹⁾.

Vacina SARS-CoV-2 e SS

Bechtold & Owczarczyk-Saczonek (2022) identificaram 14 casos de SS após vacinação contra SARS-CoV-2 através de relatórios de casos (incluindo os seus próprios) e revisão da literatura. Houve relatos com vacinas de mRNA, vetor viral e inativadas, incluindo apresentações clínicas diversas como sintomas articulares/neurológicos, semelhantes a celulite e bolhosos⁶⁾.

Esclerose Sistêmica como Apresentação Inicial de Neoplasia Maligna

Liu et al. (2025) relataram o caso de uma mulher de 18 anos diagnosticada com LMA portadora do gene de fusão DEK::NUP214, tendo o SS como manifestação inicial. Foi enfatizado que o SS pode preceder a neoplasia maligna e a importância da investigação hematológica diante do surgimento de lesões cutâneas ⁵⁾.

Desafios futuros

Elucidação da fisiopatologia específica das lesões oculares na SS
Elaboração de diretrizes de tratamento para todas as dermatoses neutrofílicas (evidências atualmente insuficientes) ⁶⁾
Desenvolvimento de terapias-alvo moleculares baseadas em mecanismos autoinflamatórios

8. Referências

Acurio K, Chuquilin M. Neuro-Sweet Syndrome: A Diagnostic Conundrum. Neurohospitalist. 2023;13(4):406-409. doi:10.1177/19418744231174949.
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Liu H, Liu GX, Liu FH, Wang SG. Acute myeloid leukemia with DEK::NUP214 fusion resembling acute promyelocytic leukemia, initially presenting as sweet syndrome: A case report and literature review. J Int Med Res. 2025;53(3):3000605251327476. doi:10.1177/03000605251327476. PMID:40138481; PMCID:PMC11951429.
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