Sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta)

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti chiave di questa malattia

• La sindrome di Sweet (SS) è una malattia autoinfiammatoria caratterizzata dalla triade di febbre, neutrofilia e lesioni cutanee eritematose dolorose.
• Si classifica in tre forme: classica (idiopatica), associata a neoplasie maligne e indotta da farmaci.
• Le manifestazioni extra-cutane includono infiltrazione neutrofila in più organi, compreso l’occhio, e i sintomi oculari compaiono in circa un terzo dei pazienti.
• I reperti oculari più frequenti sono la congiuntivite, ma si presenta un ampio spettro che include sclerite, uveite, vasculite retinica e neuropatia ottica.
• I corticosteroidi sistemici sono la prima scelta e rispondono rapidamente, inclusi i sintomi oculari, ma il tasso di recidiva dopo la riduzione graduale o la sospensione è elevato.
• Il tipo associato a neoplasie maligne rappresenta il 25-44% dei casi, ed è importante la ricerca di neoplasie ematologiche.
• Nei giapponesi è stata riportata un’associazione con HLA-B54.

1. Cos’è la sindrome di Sweet

La sindrome di Sweet (SS) è una malattia descritta per la prima volta nel 1964 da Robert Douglas Sweet su 8 casi, nota anche come dermatosi neutrofila febbrile acuta (acute febrile neutrophilic dermatosis). È caratterizzata da febbre, neutrofilia periferica e lesioni cutanee eritematose dolorose; dal punto di vista patologico si osserva un denso infiltrato di neutrofili maturi nel derma⁶⁾. Recentemente è stata classificata come malattia autoinfiammatoria, con un possibile coinvolgimento di mutazioni genetiche dell’inflammasoma³⁾.

Epidemiologia

• Sesso: più frequente nelle donne, con un rapporto femmine:maschi di circa 2-3:1
• Età di insorgenza**: 30-50 anni nelle donne, 50-90 anni negli uomini. Tuttavia, può manifestarsi a qualsiasi età, inclusa l’infanzia⁴⁾
• Frequenza per tipo**: classica (idiopatica) 38-53%, associata a neoplasie maligne 25-44%, indotta da farmaci 4-24%
• Tasso di recidiva**: fino a un terzo dei casi di SS classica presenta recidive

3 sottotipi

Classica (idiopatica)

Spesso preceduta da infezioni delle vie respiratorie superiori o gastrointestinali.

Sono state riportate associazioni anche con malattie infiammatorie intestinali e gravidanza.

Rappresenta il 38-53% di tutti i casi.

Associato a neoplasia maligna

Neoplasie ematologiche maligne rappresentano circa l’85%, con la leucemia mieloide acuta (LMA) come la più frequente²⁾.

Carcinomi solidi più comuni sono quelli del tratto gastrointestinale²⁾.

In uno studio retrospettivo, 27 su 52 casi (51,9%) erano MASS²⁾.

Farmaco-indotta

G-CSF è il farmaco causale più frequente.

Sono state riportate associazioni anche con ST (sulfametossazolo-trimetoprim) e farmaci antitumorali (acido all-trans retinoico, inibitori del proteasoma, agenti ipometilanti).

È stata confermata anche l’induzione da vaccini (incluso SARS-CoV-2)⁶⁾.

Q La sindrome di Sweet è solo una malattia della pelle?

A

Le lesioni cutanee sono predominanti, ma fino al 50% dei casi presenta manifestazioni extracutanee. Oltre agli occhi e al sistema muscoloscheletrico, può verificarsi infiltrazione di neutrofili in molti organi come fegato, cervello, reni, polmoni e milza.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Sintomi sistemici

• Febbre: comune ma non presente in tutti i pazienti; non essenziale per la diagnosi
• Cefalea, mialgie, artralgie, astenia: i sintomi sistemici più comuni associati alle manifestazioni cutanee
• Lesioni cutanee: papule, placche e noduli violacei o eritematosi a insorgenza improvvisa, dolorabili alla palpazione. Prediligono gli arti superiori con distribuzione asimmetrica

Sintomi oculari

• Arrossamento, irritazione e lacrimazione: il sintomo più comune nelle lesioni del segmento anteriore
• Improvvisa riduzione dell’acuità visiva: si verifica in caso di vasculite retinica associata
• Visione offuscata, miodesopsie e scotomi: sintomi suggestivi di lesioni del segmento posteriore
• I sintomi oculari compaiono contemporaneamente o entro pochi giorni dalle manifestazioni cutanee e sono bilaterali in circa la metà dei casi.

Reperti clinici (reperti confermati dal medico durante la visita)

Le lesioni oculari associate alla SS sono molto varie e coinvolgono quasi tutte le strutture dell’occhio e dei tessuti circostanti.

Sede	Reperto
Orbita e palpebre	Eruzione eritematosa e vescicolare periorbitaria, dacrioadenite
Segmento anteriore	Congiuntivite (più comune), episclerite, sclerite, cheratite ulcerativa periferica, noduli limbari, irite
Segmento posteriore	Coroidite, vasculite retinica, vitrite
Neuro-oftalmologia	Panuveite con neuropatia ottica, glaucoma infiammatorio

• Lesione periorbitaria: palpebra gonfia e dolorosa con limitazione dei movimenti oculari, a volte diagnosticata erroneamente come cellulite orbitaria alla prima visita. Risponde bene ai corticosteroidi sistemici
• Lesione del segmento anteriore: la congiuntivite è la più comune. Sono state riportate anche irite, sclerite e cheratite ulcerativa periferica. Anche lesioni limitate al segmento anteriore possono causare riduzione della vista
• Lesione del segmento posteriore: nella vasculite retinica è comune una rapida riduzione della vista. L’esame del fondo oculare può mostrare essudati lungo i vasi ed emorragie retiniche
• Lesione del nervo ottico: raramente colpisce il nervo ottico, causando riduzione della vista e papilledema. La panuveite e il papilledema scompaiono rapidamente con corticosteroidi o farmaci immunomodulatori

Q Qual è il sintomo oculare più comune nella sindrome di Sweet?

A

La congiuntivite è il sintomo oculare più comune. In una revisione di 138 pazienti con SS, le lesioni oculari erano presenti nel 3%, ma un’altra revisione della letteratura riporta che circa un terzo dei pazienti presenta infiltrazione oculare.

3. Cause e fattori di rischio

Lo sviluppo della SS è influenzato da fattori di fondo corrispondenti ai tre sottotipi clinici.

SS classica (idiopatica)

• Infezioni delle vie respiratorie superiori e gastrointestinali: spesso precedono la comparsa dei sintomi di 1-3 settimane¹⁾
• Malattia infiammatoria intestinale (IBD) e gravidanza correlate
• Vaccinazione anti-SARS-CoV-2: sono stati riportati casi dopo i vaccini Pfizer-BioNTech, AstraZeneca, Moderna, Janssen e Sinovac, con almeno 14 casi confermati al 2022⁶⁾

Sindrome di Sweet associata a neoplasia maligna (MASS)

• Le neoplasie ematologiche maligne (in particolare la LMA) rappresentano circa l’85% dei casi
• Circa l’1% dei pazienti con LMA sviluppa SS, e talvolta la SS precede la diagnosi di neoplasia maligna⁵⁾
• Tra i tumori solidi, sono più frequenti i carcinomi del tratto gastrointestinale come esofago, colon e stomaco²⁾
• I fattori di rischio per MASS includono mutazioni FLT3 e AML correlata a mielodisplasia ⁵⁾

SS indotta da farmaci

• G-CSF è il farmaco causale più comune
• Idrossiclorochina: sono stati riportati almeno 4 casi ³⁾
• Si stima che rappresenti meno del 10% di tutti i casi³⁾
• In un’analisi del database francese delle reazioni avverse ai farmaci, 136 casi su 994.789 erano correlati alla SS³⁾

Predisposizione genetica

• HLA-B54: è stato segnalato un legame in particolare nei pazienti giapponesi. Al contrario, nella popolazione caucasica non è stata osservata alcuna associazione con gli antigeni HLA-ABC
• Mutazione del gene MEFV: identificata nella SS associata a sindrome mielodisplastica⁶⁾

Prevenzione e cura quotidiana

Non esiste un metodo di prevenzione stabilito per la sindrome di Sweet. Se compaiono improvvisamente febbre e lesioni cutanee dolorose (rilievi rossi), consultare immediatamente un dermatologo. In particolare, chi è in trattamento per malattie del sangue o utilizza farmaci antitumorali, deve informare il medico curante se compaiono sintomi cutanei.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici

I criteri diagnostici per la SS furono proposti da Su & Liu nel 1986 e rivisti da Von den Driesch nel 1994.

SS classica/SS associata a neoplasie maligne: soddisfare tutti e 2 i criteri principali più 2 dei 4 criteri secondari.

• Criteri principali:
  • ① Comparsa improvvisa di placche o noduli eritematosi dolorosi
  • ② Evidenza istopatologica di denso infiltrato neutrofilico senza segni di vasculite leucocitoclastica
• Criteri secondari:
  • ③ Febbre (>38°C)
  • ④ Associazione con malattie di base (tumori del sangue, tumori maligni viscerali, malattie infiammatorie, gravidanza) o precedenti infezioni delle vie respiratorie superiori/dell’apparato digerente o vaccinazioni
  • ⑤ Eccellente risposta terapeutica a steroidi sistemici o ioduro di potassio
  • ⑥ Valori anomali degli esami all’esordio (3 su 4: VES >20 mm/h, PCR positiva, leucociti >8.000, neutrofili >70%)

SS indotta da farmaci: soddisfa tutti e 5 i criteri da A a E.

• A. Comparsa improvvisa di placche/noduli eritematosi dolorosi
• B. Istopatologia con denso infiltrato neutrofilo senza vasculite
• C. Febbre (>38°C)
• D. Relazione temporale tra assunzione del farmaco e comparsa dei sintomi
• E. Scomparsa delle lesioni dopo sospensione del farmaco o trattamento con steroidi

Esami del sangue

• Emocromo completo (CBC): la leucocitosi con neutrofilia (aumento dei neutrofili) è l’anomalia più costante
• Reattori di fase acuta: aumento della VES e della PCR
• Esami biochimici e delle urine: se anomali, suggeriscono manifestazioni extracutanee
• Indagine per neoplasie maligne: in caso di anemia, neutropenia o anomalie piastriniche, considerare la biopsia del midollo osseo²⁾

Biopsia cutanea

• Utile per la diagnosi definitiva. Si osserva un denso infiltrato di neutrofili maturi nel derma con cariolisi, senza vasculite, caratteristica distintiva¹⁾
• Tuttavia, in alcuni casi a lungo termine può essere presente vasculite, e alcuni autori ritengono che la presenza di vasculite non debba escludere la diagnosi ⁶⁾

Valutazione oftalmologica

• Esame con lampada a fessura ed esame del fondo oculare: deve essere eseguito in tutti i pazienti per la valutazione del segmento anteriore e posteriore
• Angiografia con fluoresceina (FA): evidenzia alterazioni ischemiche e vasi a cavatappi coerenti con la vasculite retinica
• OCT con imaging profondo (EDI-OCT) ed ecografia in modalità B: utili per identificare infiltrazione coroidale e sclerite diffusa
• Risonanza magnetica cerebrale (RMN): eseguita in caso di sospetta neuropatia ottica. Può mostrare potenziamento del nervo ottico

Diagnosi differenziale

• Eritema multiforme (EM): pregressa infezione da herpes simplex, marcatori infiammatori normali o moderatamente elevati
• Eritema nodoso (EN): le lesioni cutanee sono limitate agli arti inferiori e l’istologia della biopsia è diversa
• Malattia di Behçet: lesioni cutanee pustolose, vasculite alla biopsia, positività all’HLA-B51. Nella SS è caratteristica la positività all’HLA-B54 e la prognosi è diversa ¹⁾
• Cellulite orbitaria: la SS periorbitale viene spesso erroneamente diagnosticata

La complicanza dell’uveite si osserva anche in altre malattie infiammatorie sistemiche come la poliarterite nodosa, la granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener) e il LES, pertanto è indispensabile una diagnosi differenziale basata sui criteri diagnostici.

5. Trattamento standard

Terapia sistemica con corticosteroidi (prima scelta)

I corticosteroidi sistemici sono il trattamento di prima scelta per la SS, indipendentemente dal tipo di malattia.

• Prednisone 1 mg/kg/die iniziando e riducendo gradualmente a 10 mg/die nell’arco di 4-6 settimane è un metodo ampiamente utilizzato¹⁾
• I sintomi cutanei di solito si risolvono entro una settimana³⁾

Gestione per tipo di malattia

• SS associato a neoplasia maligna: il trattamento della neoplasia sottostante può portare alla risoluzione delle lesioni cutanee²⁾. Anche in caso di resistenza agli steroidi, l’inizio della terapia antileucemica può migliorare la condizione
• SS indotto da farmaci: spesso migliora entro poche settimane dalla sospensione del farmaco causale³⁾

Trattamento dei sintomi oculari

• Le lesioni del segmento anteriore e della regione periorbitale rispondono bene ai corticosteroidi sistemici, e raramente è necessario aggiungere steroidi topici.
• Per l’uveite anteriore (irite), si associa l’uso di colliri a base di steroidi (betametasone o desametasone) e colliri cicloplegici per prevenire le sinechie posteriori.
• Nelle lesioni gravi del segmento posteriore, gli steroidi intraoculari possono migliorare l’esito.
• Per la vasculite retinica che minaccia la vista, possono essere necessarie iniezioni intravitreali di bevacizumab o fotocoagulazione retinica.

Farmaci risparmiatori di steroidi (terapie alternative o di supporto)

• Colchicina, dapsone, ioduro di potassio, indometacina
• Farmaci immunosoppressori: ciclofosfamide, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina¹⁾
• Acitretina: sopprime la migrazione dei neutrofili, con un tasso di remissione del 70% (2 settimane) riportato in letteratura¹⁾

Avvertenze ed effetti collaterali del trattamento

Si noti che il tasso di recidiva è elevato dopo la riduzione graduale o la sospensione dei corticosteroidi sistemici. Inoltre, l’uso prolungato di steroidi nel trattamento dell’uveite comporta il rischio di glaucoma steroideo; pertanto, una volta che l’infiammazione si è attenuata, si deve considerare il passaggio a colliri con minori effetti collaterali, come il fluorometolone. Nella SS idiopatica, esiste la possibilità che una neoplasia ematologica latente si manifesti fino a 16 mesi dopo la comparsa dei sintomi cutanei e oculari, pertanto è necessario un monitoraggio regolare.

Q La sindrome di Sweet può recidivare dopo il trattamento?

A

Il tasso di recidiva dopo la riduzione graduale o la sospensione dei corticosteroidi è elevato indipendentemente dal tipo di malattia. Tuttavia, per quanto riguarda i sintomi oculari, le condizioni refrattarie o recidivanti sono estremamente rare e, ad eccezione della vasculite retinica grave, la probabilità di un danno visivo permanente è bassa.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza

L’esatta fisiopatologia della SS non è ancora completamente compresa, ma si ritiene che il meccanismo principale sia una reazione di ipersensibilità mediata da citochine attivate da IL-1 e neutrofili.

Citochine e mediatori dell’infiammazione

Nelle lesioni cutanee di SS, i seguenti marcatori di infiammazione cellulare risultano elevati rispetto a pazienti non affetti da SS e ad altre dermatosi neutrofiliche:

• CD3 (marcatore dei linfociti T)
• CD163 (marcatore dei macrofagi)
• Mieloperossidasi (MPO)
• Metalloproteinasi
• Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)

Inoltre, sono stati riportati aumenti di IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17, TNF-α, IFN-γ e una maggiore espressione dei recettori Toll-like e dei recettori dell’immunità innata di tipo lectina C⁶⁾.

Meccanismo autoinfiammatorio

Recentemente la SS è stata classificata come malattia autoinfiammatoria e si è suggerito che mutazioni nei geni dell’inflammasoma possano essere coinvolte nella persistenza dell’infiammazione³⁾. Autoanticorpi circolanti, cellule dendritiche dermiche, complessi immuni, meccanismi di migrazione leucocitaria e cellule T helper di tipo 1 sono stati proposti come fattori che contribuiscono alla patogenesi.

Predisposizione genetica

• HLA-B54: è stata riportata un’associazione con la SS nei pazienti giapponesi. Nella popolazione caucasica non è stata osservata alcuna associazione con gli antigeni HLA-ABC.
• Nella malattia di Behçet, la positività per HLA-B51 è caratteristica e può aiutare nella diagnosi differenziale con la SS¹⁾

Meccanismo della SS associata a tumore maligno

Per quanto riguarda la patogenesi della MASS, esistono due ipotesi: una reazione di ipersensibilità agli antigeni tumorali e una iperproduzione e disregolazione delle citochine infiammatorie²⁾. Anche nei pazienti con MASS resistente agli steroidi, il miglioramento dei sintomi cutanei con il trattamento del tumore maligno sottostante supporta l’ipotesi dell’ipersensibilità.

Fisiopatologia delle lesioni oculari

Ad oggi (2022), non esiste letteratura che descriva una fisiopatologia specifica per le lesioni oculari nella SS, ma si presume che siano coinvolti gli stessi meccanismi autoinfiammatori sistemici.

Q Come si distingue la sindrome di Sweet dalla malattia di Behçet?

A

Entrambe sono clinicamente simili, ma la malattia di Behçet è caratterizzata da lesioni cutanee pustolose, vasculite alla biopsia cutanea e positività per HLA-B51. La SS è caratterizzata da infiltrazione neutrofila senza vasculite e positività per HLA-B54 (nei giapponesi), e generalmente ha una prognosi migliore rispetto alla malattia di Behçet.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)

Pazienti: si prega di leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non rappresentano un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per gli esperti riguardanti gli sviluppi futuri della medicina.

Malattia di Neuro-Sweet (NSS)

Complicanza neurologica della SS proposta nel 1999, con meno di 70 casi riportati in letteratura ¹⁾. Si manifesta come encefalite o meningite asettica, con frequenti cefalea e alterazione della coscienza. La RM mostra anomalie di segnale asimmetriche in T2/FLAIR a livello del tronco encefalico, della corteccia e del talamo.

Acurio & Chuquilin (2023) hanno riportato il caso di una donna di 51 anni, diagnosticata 10 anni prima con ADEM (encefalomielite acuta disseminata), che ha avuto una recidiva e ha ricevuto una diagnosi definitiva di SS tramite biopsia cutanea. Le estese iperintensità FLAIR alla RM cerebrale sono quasi completamente scomparse un mese dopo il trattamento steroideo ¹⁾.

I criteri diagnostici proposti da Hisanaga nel 2005 si basano su quattro elementi: sintomi neurologici responsivi agli steroidi, reperti cutanei, assenza di uveite e vasculite cutanea tipiche della malattia di Behçet, e identificazione di HLA-Cw1 o HLA-B54. Se i primi tre criteri sono soddisfatti, si diagnostica NSS probabile ¹⁾.

Vaccino SARS-CoV-2 e SS

Bechtold & Owczarczyk-Saczonek (2022) hanno sistematicamente esaminato l’insorgenza di SS dopo vaccinazione anti-SARS-CoV-2, identificando almeno 14 casi. Sono state riportate segnalazioni per ciascun tipo di vaccino (mRNA, vettore virale, inattivato), includendo oltre alla SS classica diverse varianti come bollosa, simil-cellulite e necrotizzante⁶⁾.

SS come prima manifestazione di neoplasia maligna

Liu et al. (2025) hanno riportato un caso di una donna di 18 anni con SS come sintomo iniziale, successivamente diagnosticata con LMA portante il gene di fusione DEK::NUP214. È stata sottolineata la possibilità che la SS possa precedere una neoplasia maligna e l’importanza di un esame ematologico approfondito alla comparsa dei sintomi cutanei⁵⁾.

Prospettive future

• Chiarimento della fisiopatologia specifica per le lesioni oculari della SS
• Sviluppo di linee guida terapeutiche per le dermatosi neutrofiliche in generale (al momento le evidenze sono insufficienti) ⁶⁾
• Sviluppo di terapie mirate molecolari basate su meccanismi autoinfiammatori

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8. Riferimenti bibliografici

1. Acurio K, Chuquilin M. Neuro-Sweet Syndrome: A Diagnostic Conundrum. Neurohospitalist. 2023;13(4):406-409.
2. Bagos-Estevez AG, Moore S, Turner L, Baldwin B. A Case of Bullous Sweet’s Syndrome Associated With Esophageal Adenocarcinoma. Cureus. 2024;16(1):e52954.
3. Almeida-Silva G, Antunes J, Tribolet de Abreu I, et al. Hydroxychloroquine-induced Sweet’s Syndrome: A Case Report and Literature Review. Acta Derm Venereol. 2025;105:adv41333.
4. Zhou AE, Weddington CM, Ge S, Hoegler KM, Driscoll MS. Pediatric sweet syndrome. Clin Case Rep. 2021;9:e04762.
5. Liu H, Liu GX, Liu FH, Wang SG. Acute myeloid leukemia with DEK::NUP214 fusion resembling acute promyelocytic leukemia, initially presenting as sweet syndrome: A case report and literature review. J Int Med Res. 2025;53(3):1-6.
6. Bechtold A, Owczarczyk-Saczonek A. Atypical presentation of Sweet syndrome with nodular erythema and oral ulcerations provoked by Ad26.COV2.S SARS-CoV-2 vaccination and review of literature. Dermatol Ther. 2022;35:e15923.