La febbre mediterranea familiare (FMF) è una malattia autoinfiammatoria autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene MEFV situato sul braccio corto del cromosoma 16 (16p13.3). È caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e sierosite (peritonite, pleurite, sinovite). È comune nelle popolazioni del Mediterraneo: turchi, armeni, arabi ed ebrei non ashkenaziti.
I sintomi oculari della febbre mediterranea familiare sono meno frequenti rispetto ad altre sindromi autoinfiammatorie. Tuttavia, recenti rapporti hanno documentato quasi tutte le principali categorie di infiammazione oculare nella FMF [3]. Yazici et al. hanno riportato 6 pazienti con FMF e infiammazione oculare in un centro di cura terziario. L’uveite posteriore e l’uveite anteriore rappresentavano ciascuna un terzo dei casi, il resto era costituito da sclerite posteriore ed episclerite [2].
La colchicina è il pilastro del trattamento della febbre mediterranea familiare e riduce drasticamente la frequenza e l’intensità degli attacchi [1]. Tuttavia, nei pazienti resistenti alla colchicina o con scarsa aderenza, persiste il rischio di infiammazione cronica e amiloidosi AA.
È comune nelle popolazioni del Mediterraneo come turchi, armeni, arabi ed ebrei non ashkenaziti. In alcune comunità, il tasso di portatori di mutazioni MEFV supera 1 persona su 5. La migrazione ne ha diffuso la distribuzione in tutto il mondo.
I sintomi oculari della febbre mediterranea familiare sono vari a seconda della sede della lesione.
Le manifestazioni oculari della febbre mediterranea familiare coinvolgono più sedi anatomiche. Riflettono l’interazione tra autoinfiammazione, disfunzione vascolare e deposizione di amiloide AA.
Malattia del segmento anteriore
Episclerite : iperemia a ventaglio e lieve fastidio. Compare durante le riacutizzazioni infiammatorie.
Sclerite : dolore profondo e persistente. Infiammazione diffusa o nodulare.
Uveite anteriore : cellule e flare in camera anteriore, fotofobia. Sono stati riportati sia pattern granulomatosi che non granulomatosi.
Lesioni del segmento posteriore
Uveite posteriore: infiammazione della coroide e della retina. Possibile calo visivo dovuto a lesione maculare.
Sclerite posteriore: si presenta con pieghe coroidali e distacco sieroso della retina. L’ecografia può mostrare un segno a T [4].
Retinovasculite : guaina perivascolare, perdita all’angiografia con fluoresceina.
Le principali complicanze oculari e le loro sedi di insorgenza sono mostrate di seguito.
| Sede | Lesioni principali | Caratteristiche cliniche |
|---|---|---|
| Segmento anteriore | Episclerite / uveite anteriore | Corrisponde al flare infiammatorio |
| Segmento posteriore | Uveite posteriore / sclerite posteriore | Frequente nei casi gravi |
| Vasi retinici | Vasculite e occlusione venosa | Disfunzione endoteliale coinvolta |
Tendono a manifestarsi in concomitanza con periodi di attività infiammatoria sistemica o quando l’effetto della colchicina è insufficiente. L’episclerite accompagna le riacutizzazioni infiammatorie, mentre le lesioni del segmento posteriore sono più frequenti nei casi cronici scarsamente controllati.
I sintomi oculari della febbre mediterranea familiare sono basati sull’iperattivazione dell’inflammasoma della pirina dovuta a mutazioni del gene MEFV. I tre principali meccanismi patogenetici sono i seguenti.
I principali fattori che aumentano il rischio di lesioni oculari sono i seguenti.
La diagnosi dei sintomi oculari associati alla febbre mediterranea familiare si basa su un esame oftalmologico approfondito tenendo conto della storia della malattia sistemica. I segni oculari spesso non mostrano un pattern specifico per la febbre mediterranea familiare, quindi è importante la diagnosi differenziale.
La conferma delle mutazioni del gene MEFV e il monitoraggio dei reattori di fase acuta come PCR e SAA (amiloide sierica A) sono i pilastri della valutazione della malattia sistemica.
Poiché i sintomi oculari della febbre mediterranea familiare sono aspecifici, è necessaria una diagnosi differenziale con le seguenti malattie.
Il trattamento delle complicanze oculari della febbre mediterranea familiare si basa su due pilastri: il controllo dell’infiammazione sistemica e il trattamento antinfiammatorio locale oculare.
La colchicina è il farmaco di prima linea per la febbre mediterranea familiare, con l’obiettivo di prevenire gli attacchi e inibire la progressione dell’amiloidosi. La dose abituale è di 0,5-1,5 mg/die (solitamente 1 mg/die) in somministrazione continua. Un adeguato controllo dell’infiammazione sistemica con colchicina è fondamentale per prevenire l’insorgenza di complicanze oculari.
Quando la colchicina da sola non è sufficientemente efficace, si prendono in considerazione gli inibitori dell’IL-1. Questo trattamento ha come bersaglio diretto il rilascio eccessivo di IL-1β, che è al centro della patogenesi della febbre mediterranea familiare.
In base ai segni infiammatori oculari, si eseguono i seguenti trattamenti locali in modo appropriato. I principi del trattamento sono gli stessi delle altre uveiti non infettive.
La colchicina riduce drasticamente la frequenza degli attacchi, ma non garantisce una prevenzione completa. Nei pazienti resistenti alla colchicina o con scarsa aderenza, possono verificarsi complicanze extra-articolari, inclusi sintomi oculari. È importante continuare regolari visite oculistiche.
La febbre mediterranea familiare è una condizione in cui la soglia di attivazione dell’inflammasoma della pirina è ridotta a causa di mutazioni patogene nel gene MEFV. La pirina è una proteina citoplasmatica espressa principalmente nelle cellule mieloidi, che assembla l’inflammasoma in risposta a cambiamenti nella segnalazione delle Rho GTPasi.
La pirina attivata recluta ASC e caspasi-1. La caspasi-1 scinde la pro-IL-1β e la pro-IL-18 nelle forme attive, innescando la piroptosi (morte cellulare infiammatoria) tramite gasdermina D. Le mutazioni patogene di MEFV (M694V, M680I, V726A, M694I, ecc.) abbassano questa soglia di attivazione. Di conseguenza, anche stimoli normalmente innocui inducono un rilascio eccessivo di IL-1β e attacchi infiammatori.
Il meccanismo dell’infiammazione nei tessuti oculari è così riassunto.
Nei monociti di pazienti con febbre mediterranea familiare, la sola defosforilazione della pirina induce l’attivazione dell’inflammasoma. Negli individui sani questa reazione non si verifica. Questa scoperta fondamentale supporta il ruolo patogenetico centrale dell’IL-1β.
Le fibrille amiloidi derivate da SAA, prodotte da un’infiammazione sistemica persistente, si depositano e danneggiano la congiuntiva (depositi cerosi, emorragie), le palpebre (noduli, ptosi), le ghiandole lacrimali (riduzione della lacrimazione), il trabecolato (aumento della pressione intraoculare, glaucoma secondario) e i vasi retinici (ispessimento parietale, ischemia). Per maggiori dettagli, vedere anche la sezione «Cause e fattori di rischio».
In uno studio su bambini con febbre mediterranea familiare in fase clinicamente quiescente, l’EDI-OCT ha rilevato un ispessimento coroidale e alterazioni microstrutturali [5]. Questi reperti suggeriscono che un’infiammazione subclinica cronica potrebbe influenzare i tessuti oculari già nelle fasi precoci della malattia. Se l’indice di vascolarità coroidale possa fungere da biomarcatore precoce delle lesioni oculari nella febbre mediterranea familiare è oggetto di future indagini.
L’efficacia degli inibitori dell’IL-1 (come anakinra e canakinumab) è stata riportata per la febbre mediterranea familiare resistente alla colchicina [3]. Se questi farmaci siano efficaci anche nella prevenzione o nel trattamento dell’infiammazione oculare richiede l’accumulo di ulteriori dati clinici. Per l’uveite non infettiva in generale, l’adalimumab (anticorpo anti-TNF-α) ha mostrato un effetto di risparmio di steroidi, e la sua applicazione all’uveite associata alla febbre mediterranea familiare è degna di considerazione.
